Klinische Studie: RESTORE ME: eine randomisierte kontrollierte Studie mit Oxalacetat zur Linderung von Müdigkeit bei Patienten mit myalgischer Enzephalomyelitis/chronischem Müdigkeitssyndrom
Frontiers in Neurology, die dritthäufigst zitierte Open-Access-Zeitschrift in der klinischen Neurologie mit einem Impact Factor von 3,552, hat die Ergebnisse einer randomisierten klinischen Studie (RCT) mit 82 Personen zu Oxalacetat bei ME/CFS-bedingter Müdigkeit, die am Bateman Horne Center durchgeführt wurde, begutachtet und veröffentlicht.
- Diese Studie war eine randomisierte, doppelblinde klinische Studie, die am Bateman Horne Center in Salt Lake City, Utah, durchgeführt wurde. Das Bateman Horne Center ist ein gemeinnütziges Exzellenzzentrum, das das Leben von Menschen mit Myalgischer Enzephalomyelitis/Chronischem Fatigue-Syndrom (ME/CFS) und damit verbundenen Komorbiditäten verbessert.
- Die klinische Studie verwendete „Oxaloacetate CFS“ (500 mg wasserfreie Enol-Oxalacetat-Kapseln), wobei während des dreimonatigen Studienzeitraums täglich zwei Kapseln zum Frühstück und zwei Kapseln zum Mittagessen eingenommen wurden, unter Verwendung einer einzigen Dosisstufe.
- Die RCT bestätigt die Fähigkeit des medizinischen Lebensmittels Oxaloacetate CFS, die Müdigkeit bei ME/CFS-Patienten im Durchschnitt um mehr als 25 % zu reduzieren. Die Verbesserung der Müdigkeit hielt mindestens über die Dauer der dreimonatigen Studie an.
- Interessanterweise zeigte eine Untergruppe von 40,5 % der Patienten eine Verbesserung der Müdigkeit um mehr als 25 %, mit einer durchschnittlichen Müdigkeitsverbesserung von 63 %. Dies deutet darauf hin, dass Oxalacetat für diese Patienten der richtige „Schlüssel“ ist, um die Müdigkeit in dieser Untergruppe zu lösen. Metabolomische Analysen von Blutproben, die während der Studie entnommen wurden, werden derzeit an der Stanford University und der University of Melbourne durchgeführt, um die Hauptmerkmale zu identifizieren, warum diese Untergruppe so gut abgeschnitten hat.
Zusammenfassung
Hintergrund
Der Energiestoffwechsel-Metabolit Oxalacetat ist im Blutplasma von ME/CFS-Patienten signifikant niedriger. Eine frühere offene Studie mit Oxalacetat-Supplementierung zeigte eine signifikante Reduktion der mit Myalgischer Enzephalomyelitis/Chronischem Fatigue-Syndrom (ME/CFS) verbundenen Müdigkeit.
Methoden
In dieser Folgestudie wurden 82 ME/CFS-Patienten in eine 3-monatige randomisierte, doppelblinde, kontrollierte Studie aufgenommen, wobei sie entweder 2.000 mg Oxalacetat oder eine Kontrolle pro Tag erhielten. Die primären Endpunkte waren Sicherheit und Reduzierung der Müdigkeit vom Ausgangswert. Sekundäre und explorative Endpunkte umfassten funktionelle Kapazität und allgemeinen Gesundheitszustand.
Ergebnisse
Wasserfreies Enol-Oxalacetat (Oxalacetat) wurde in den getesteten Dosen gut vertragen. Oxalacetat reduzierte die Müdigkeit signifikant um mehr als 25 % gegenüber dem Ausgangswert, während die Kontrollgruppe eine nicht-signifikante Reduktion von etwa 10 % zeigte. Die Intergruppenanalyse zeigte eine signifikante Abnahme der Müdigkeitslevel in der Oxalacetat-Gruppe (p = 0,0039) ohne nennenswerte Veränderung in der Kontrollgruppe. Ein größerer Anteil der Probanden in der Oxalacetat-Gruppe erreichte eine Müdigkeitsreduktion von mehr als 25 % im Vergleich zur Kontrollgruppe (p < 0,05). Zusätzlich wurden 40,5 % der Oxalacetat-Gruppe als „verbesserte Responder“ klassifiziert, mit einer durchschnittlichen Müdigkeitsreduktion von 63 %. Sowohl körperliche als auch geistige Müdigkeit verbesserten sich mit der Oxalacetat-Supplementierung.
Schlussfolgerung
Oxalacetat wird gut vertragen und hilft effektiv, Müdigkeit bei ME/CFS-Patienten zu reduzieren.
Registrierung der klinischen Studie
Schlüsselwörter: chronisches Fatigue-Syndrom, ME/CFS, Oxalacetat, Müdigkeit, Müdigkeitsbehandlung, ME/CFS-Behandlung, chronische Müdigkeitsbehandlung, klinische Studie ME/CFS
Einleitung
Die Centers for Disease Control and Prevention (CDC) schätzen, dass bis zu 3,3 Millionen Amerikaner an Myalgischer Enzephalomyelitis/Chronischem Fatigue-Syndrom (ME/CFS) leiden (1). ME/CFS tritt häufig nach Virusinfektionen oder anderen akuten Stressereignissen auf und betrifft Frauen häufiger als Männer (2).
ME/CFS-Patienten zeigen verschiedene metabolische Veränderungen, darunter den Warburg-Effekt (3) (Energieproduktion durch Fermentation im Zytoplasma statt in den Mitochondrien), eine Abnahme des NAD+/NADH-Verhältnisses (4); Aktivierung des NF-kB-Entzündungswegs (5); mitochondriale Fehlfunktion (6); reduzierte Aktivierung von AMPK (7); und eine mögliche erhöhte Produktion reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) (8). Frühere Forschungen haben gezeigt, dass eine Oxalacetat-Supplementierung dazu beitragen kann, einige dieser Anomalien des Energiestoffwechsels zu korrigieren (9).
Oxalacetat ist ein entscheidender Metabolit bei der Energieproduktion in den Mitochondrien durch den Krebszyklus. Der Krebszyklus ist eine Reihe chemischer Reaktionen, die zur Freisetzung gespeicherter Energie aus Kohlenhydraten/Zuckern, Fetten und Proteinen im Körper verwendet werden. Normalerweise sind bis zu 96 % der produzierten Zellenergie am Krebszyklus beteiligt – aber bei ME/CFS-Patienten ist der Energiestoffwechsel gestört, und Energie wird auch über die Fermentation im Zytoplasma außerhalb der Mitochondrien produziert (3). Diese gestörte Energieproduktion wird als „Warburg-Effekt“ beschrieben, eine Verschiebung der ATP-Energieproduktion vom Krebszyklus und der oxidativen Phosphorylierung in den Mitochondrien zur Laktatproduktion durch Glykolyse im Zytoplasma der Zelle. Kürzlich wurde entdeckt, dass Oxalacetat als Signalmolekül im Zytoplasma fungiert, um den Warburg-Effekt zu steuern (10, 11). Oxalacetat ist auch entscheidend für andere Aspekte des Stoffwechsels, einschließlich Gluconeogenese, Fettsäuresynthese, Aminosäuresynthese, Glyoxylatzyklus, Harnstoffzyklus und Milchsäurezyklus.
In Maus-Soleusmuskelstudien erhöhte eine akute Oxalacetat-Supplementierung die Ermüdungsresistenz signifikant (12). Metabolomische Analysen des Plasmas von Patienten mit ME/CFS im Vergleich zu normalen Kontrollen zeigten eine signifikante Reduktion von Oxalacetat (13).
Die Behandlung mit wasserfreiem Enol-Oxalacetat (AEO) in einer 6-wöchigen, 76-Patienten umfassenden Proof-of-Concept-Open-Label-Studie zeigte signifikante Reduktionen der Müdigkeit bei ME/CFS-Patienten im Vergleich zu Ausgangswerten und historischen Kontrollen (9). Diese Studie ist eine Folgestudie zu dieser Untersuchung, eine 3-monatige, randomisierte, kontrollierte klinische Studie an ME/CFS-Patienten. Unser Ziel war es, die Sicherheit und Wirksamkeit von Oxalacetat bei der Reduzierung von Müdigkeit bei Patienten mit ME/CFS zu bewerten.
Materialien und Methoden
Studiendesign
RESTORE ME war eine randomisierte, kontrollierte, doppelblinde klinische Studie mit einer oralen Dosis von 1.000 mg Oxalacetat oder 1.000 mg Reismehl, der Kontrollsubstanz, die zweimal täglich eingenommen wurde (Abbildung 1). Die Studie wurde im Bateman Horne Center (BHC) in Übereinstimmung mit der Guten Klinischen Praxis und der Deklaration von Helsinki durchgeführt und vom Institutional Review Board des Institute of Regenerative and Cellular Medicine genehmigt. Diese Studie wurde unter ClinicalTrials.gov (NCT05273372) registriert. Alle Probanden gaben bei der Aufnahme eine schriftliche Einverständniserklärung ab (Abbildung 2).
Abbildung 1.
Oxalacetat ist ein Schlüsselbestandteil des Krebszyklus in den Mitochondrien.
Abbildung 2.
RESTORE ME Schema.
Es gab vier persönliche Besuche für Beurteilungen, Fragebögen, Urinschwangerschaftstests (nur Besuch 1), Verteilung und Einhaltung von Oxalacetat oder Kontrolle. Jeder Proband erhielt wöchentlich Online-Umfragen und zweiwöchentlich Umfragen zu unerwünschten Ereignissen (AE). Bei jedem persönlichen Besuch erhielten die Probanden ein voll aufgeladenes tragbares Gerät, das 7 Tage lang am Knöchel getragen werden sollte, und sie erhielten einen Umschlag, um das tragbare Gerät nach 7 Tagen an das BHC zurückzusenden. Blutproben wurden gesammelt und zur späteren Biomarker-Entdeckung gelagert.
Teilnehmer
RESTORE ME umfasste Probanden im Alter von 18 bis 65 Jahren, bei denen ME/CFS diagnostiziert worden war, mit einem stabilen Krankheitszustand in den vorangegangenen 3 Monaten und selbstberichteter aufrechter Aktivität zwischen 2 und 6 Stunden pro Tag. Die Probanden mussten beim Baseline-Besuch einen negativen COVID-19-Test aufweisen. Probanden wurden ausgeschlossen, wenn eine andere medizinische oder psychiatrische Erkrankung die ME/CFS-Symptome erklären könnte, wenn sie schweres ME/CFS mit weniger als 2 Stunden aufrechter Aktivität pro Tag hatten oder wenn sie aktive oder unkontrollierte Komorbiditäten aufwiesen, die Müdigkeit verursachen könnten. Die aktuelle Behandlung mit folgenden Stimulanzien wurde ebenfalls ausgeschlossen: Methylphenidat, Amphetamin-Dextroamphetamin, Lisdexamfetamin, Modafinil und Armodafinil. Schwangere Frauen, Frauen, die innerhalb der letzten 6 Monate entbunden hatten, oder stillende Frauen waren nicht teilnahmeberechtigt. Die Teilnahme an einer anderen klinischen Behandlungsstudie oder eine Verbesserung der Symptome aufgrund einer Behandlungsintervention in den letzten 3 Monaten waren Ausschlusskriterien.
Intervention
Oxalacetat wurde in 500-mg-Kapseln verabreicht, die bei Kontakt mit Wasser im Magen sowohl in Enol- als auch in Keto-Oxalacetat umgewandelt werden, beides menschliche Metaboliten, die an der Energieproduktion beteiligt sind. Oxalacetat gilt als medizinisches Lebensmittel. Die Kontrolle wurde als 500-mg-Kapsel Reismehl verabreicht, die als Kontrolllebensmittel diente. Die Randomisierung erfolgte unter Verwendung von Verfahren mit maximal tolerierbarer Ungleichheit, wobei ein NIH/NCI-Tool für klinische Studien verwendet wurde. Das Tool ist „plug and play“: https://ctrandeomiazation.cancer.gov/tool/.
Während der Studie kam es zu einem Todesfall eines Patienten, der als schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis eingestuft wurde. Infolgedessen wurde die Studie vorübergehend unterbrochen und die Verblindung aufgehoben, um festzustellen, welcher Gruppe der verstorbene Patient angehörte. Es stellte sich heraus, dass der Patient in der Kontrollgruppe und nicht in der Oxalacetat-Gruppe war. Nach der Unterbrechung wurden neue Patienten mit individuellen Randomisierungsnummern erneut randomisiert. Diese Anpassung wurde vorgenommen, um sicherzustellen, dass bei weiteren schwerwiegenden Ereignissen keine Entblindung anderer Teilnehmer erforderlich wäre.
Dosierung
Die Probanden erhielten einen 30-Tage-Vorrat an Oxalacetat- oder Kontrollkapseln. Die Probanden wurden angewiesen, während der dreimonatigen Studie täglich zwei 500-mg-Kapseln zum Frühstück und zwei 500-mg-Kapseln zum Mittagessen einzunehmen. Da Oxalacetat ein „medizinisches Lebensmittel“ ist, wurde als Kontrolle für diese Studie ein anderes Lebensmittel, „weißer Reismehl“, ausgewählt. Die Dosierung wurde während der Vor-Ort-Besuche durch das Sammeln der Patientenflaschen und das Zählen der verbrauchten Kapseln überwacht. Alle Nebenwirkungen von Oxalacetat oder der Kontrolle wurden erfasst. Diese Studie hatte keine Schichtung der Gruppen, und es wurde täglich eine einzige Dosisstufe von 2.000 mg/Tag entweder Oxalacetat oder Kontrolle verabreicht.
Die Anzahl der Abbrüche betrug 5 von 42 in der Oxalacetat-Gruppe und 12 von 40 in der Placebo-Gruppe. Während der Studie hielten sich 92 % der Oxalacetat-Gruppe und 97 % der Kontrollgruppe an die Dosierung, basierend auf der Pillenzählung.
Ergebnisse
Die primären Endpunkte waren Sicherheit und die Veränderung der Müdigkeit, bewertet mit einem patientenberichteten Ergebnisparameter (PROM), der Chalder Fatigue Scale, von Besuch 1 (Baseline) bis Besuch 4 (Ende der 3-monatigen Studie). Die Chalder Fatigue Scale ist ein 11-Item-Fragebogen zur Beurteilung von körperlicher und geistiger Müdigkeit (14).
Statistische Analyse
Die Daten wurden als Mittelwerte und Standardabweichungen zusammengefasst, und Standardfehler sowie Konfidenzintervalle wurden berechnet. Veränderungen wurden als Effektstärken zusammengefasst, normiert auf eine 0–100%-Skala, wobei 100 % der höchste Wert ist, der mit dem Erhebungsinstrument gemessen werden kann. Die Normalisierung der Punkte auf eine 100%-Skala ist für die ME/CFS-Patienten, die diese Studie lesen, verständlicher. Daher wurden die Werte auf einer 100%-Skala angegeben.
Die Signifikanz in Abbildung 4A wurde mithilfe von Students t-Test-Werten in Excel berechnet, im Vergleich zu den Ausgangsreduktionen unter Verwendung gepaarter Daten und zur Kontrollgruppe unter Verwendung von zwei Stichproben gleicher Varianz (homoskedastisch). Da viele Patienten der Kontrollgruppe aus der Studie ausschieden, verzerrte dies den Startpunkt (p = 0,1), sodass zum Vergleich von Kontrolle und Oxalacetat die individuelle Müdigkeitsreduktion jedes Patienten als Punktreduktion berechnet und dann die gesamten Punktreduktionen mithilfe des T-Tests ausgewertet wurden. Die minimale klinisch wichtige Differenz (MCID) für den binomischen Chalder Fatigue Score wurde zwischen 1,4 und 4 Punkten bei Long COVID, einem ähnlichen Erschöpfungszustand, festgelegt (15). In dieser Studie wurde die klinische Signifikanz durch Reduktionen von 3 oder mehr Punkten (> 25 % Müdigkeitsreduktion) im Chalder Fatigue Score (bimodale Bewertung), wie in Abbildung 4B gezeigt, und durch insgesamt signifikante Müdigkeitsreduktionen in allen Tests gemessen.
Abbildung 4.
(A,B) 3-monatige (Studienende) Reduktionen der Müdigkeit und Prozentsatz der Patienten mit >25 % Reduktion der Müdigkeit.
In Abbildung 5 wurde McNemars Test (16) verwendet, um eine 2x2-Matrix und eine kategorische Verschiebung innerhalb jeder Behandlungsgruppe zu vergleichen, im Gegensatz zu keiner Verschiebung der Werte – im Grunde, um nach Symmetrieveränderungen innerhalb jeder Gruppe zu suchen. Ein niedriger p-Wert zeigt eine signifikante Verschiebung der Werte an, wie in der Oxalacetat-Gruppe beobachtet. Die Kontrollgruppe zeigte diese Verschiebung nicht.
Abbildung 5.
Oxalacetat reduziert das Müdigkeitsniveau, insbesondere bei „verbesserten Respondern“.
In Tabelle 6 wurden prognostische Werte als exploratives schrittweises lineares Regressionsmodell berechnet, das die Veränderung des Chalder Fatigue Score an Tag 90 und demografische Informationen verglich. Aufgrund der inhärenten Unsicherheit prognostischer Untersuchungen wurde ein p-Wert von 0,15 als Cut-off verwendet, anstatt des Standardwerts von 0,05.
Tabelle 6.
RAND-36-Bewertung für Oxalacetat und Kontrolle.
| Rand 36 Bewertung | Oxalacetat | Kontrolle | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| * Zeigt p < 0,05 gegenüber dem Ausgangswert an T Zeigt p < 0,1 gegenüber dem Ausgangswert an |
Ausgangswert | Besuch 4 | Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert | Ausgangswert | Besuch 4 | Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert |
| Rand 36 Physische Funktionsfähigkeit | 20,1 | 20,3 | 1% | 19,4 | 19,4 | 0% |
| Rand 36 Rollenbeschränkungen aufgrund der körperlichen Gesundheit | 4,1 | 13,5 | 233%* | 5,2 | 14,3 | 167% |
| Rand 36 Rollenbeschränkungen aufgrund von Emotionen | 47,7 | 54,1 | 13% | 33,3 | 40,5 | 24% |
| Rand 36 Energie/Müdigkeit | 20,3 | 27,3 | 35%* | 20,7 | 25,3 | 23% |
| Rand 36 Emotionales Wohlbefinden | 63,1 | 63,9 | 1% | 60,1 | 60,3 | 0% |
| Rand 36 Soziale Funktionsfähigkeit | 32,33 | 33,04 | −11% | 39,19 | 34,8 | 2% |
| Rand 36 Schmerz | 50,3 | 55,6 | 10% T | 49,5 | 55 | 14%* |
| Rand 36 Allgemeine Gesundheit | 32,8 | 35,5 | 8% | 36,5 | 38,2 | 7% |
| Rand 36 Gesundheitsänderung | 47,3 | 50 | 6% | 54,3 | 55,4 | −2% |
Ergebnisse
Der Teilnehmerfluss für diese Studie ist im beigefügten Diagramm dargestellt (Abbildung 3).
Abbildung 3.
Teilnehmerfluss.
Die klinische Studie war eine doppelblinde, randomisierte, kontrollierte Studie zur Anwendung von 2.000 mg/Tag Oxalacetat zur Behandlung von Müdigkeit bei 82 ME/CFS-Patienten (Oxalacetat-Gruppe N = 42, Kontrollgruppe N = 40).
Demografische Daten und Merkmale bei Studienbeginn
Insgesamt waren 80% der Probanden in der Oxalacetat-Gruppe weiblich, verglichen mit 81% in der Kontrollgruppe. Darüber hinaus identifizierten sich 97% der Oxalacetat-Gruppe als Weiße, während sich 93% der Kontrollgruppe als Weiße identifizierten. Insgesamt 57% der Oxalacetat-Gruppe hatten seit mehr als 5 Jahren eine ME/CFS-Diagnose, verglichen mit 42,5% der Kontrollgruppe (Tabelle 1).
Tabelle 1.
Demografische Daten und Merkmale.
| Merkmal | Oxalacetat (N = 42) | Kontrolle (N = 40) |
|---|---|---|
| Alter (Jahre) | ||
| Mittelwert (SD) | 44,2 (12,63) | 45,8 (11,71) |
| Median (Q1, Q3) | 43,5 (35,0, 56,0) | 45,0 (35,5, 55,0) |
| Min, Max | 20, 65 | 27, 64 |
| Geschlecht | ||
| Weiblich | 34 (81,0%) | 32 (80,0%) |
| Männlich | 8 (19,0%) | 8 (20,0%) |
| Ethnische Zugehörigkeit | ||
| Hispanisch oder Latino | 4 (9,5%) | 1 (2,5%) |
| Nicht-Hispanisch oder Latino | 38 (90,5%) | 36 (90,0%) |
| Unbekannt | 0 | 1 (2,5%) |
| Nicht angegeben | 0 | 1 (2,5%) |
| Fehlend | 0 | 1 (2,5%) |
| Rasse | ||
| Weiß | 39 (92,9%) | 39 (97,5%) |
| Mehrere | 3 (7,1%) | 0 |
| Fehlend | 0 | 1 (2,5%) |
| Dauer von ME/CFS | ||
| 3 bis 6 Monate | 2 (4,8%) | 2 (5,0%) |
| 6 Monate bis 1 Jahr | 4 (9,5%) | 4 (10,0%) |
| 1 bis 2 Jahre | 5 (11,9%) | 5 (12,5%) |
| 2 bis 3 Jahre | 3 (7,1%) | 8 (20,0%) |
| 3 bis 4 Jahre | 3 (7,1%) | 1 (2,5%) |
| 4 bis 5 Jahre | 1 (2,4%) | 2 (5,0%) |
| 5 bis 6 Jahre | 6 (14,3%) | 3 (7,5%) |
| 6 bis 7 Jahre | 1 (2,4%) | 5 (12,5%) |
| 7 bis 8 Jahre | 2 (4,8%) | 1 (2,5%) |
| 8 bis 9 Jahre | 2 (4,8%) | 1 (2,5%) |
| 9 bis 10 Jahre | 2 (4,8%) | 0 |
| > 10 Jahre | 11 (26,2%) | 7 (17,5%) |
| Fehlend | 0 | 1 (2,5%) |
| Familienstand | ||
| Verheiratet oder mit Partner lebend | 26 (61,9%) | 25 (62,5%) |
| Getrennt lebend | 0 | 1 (1,2%) |
| Geschieden | 5 (11,9%) | 7 (17,5%) |
| Verwitwet | 0 | 1 (2,5%) |
| Nie verheiratet | 11 (26,2%) | 5 (12,5) |
| Fehlend | 0 | 1 (2,5%) |
| Bildungsstand | ||
| Abitur | 5 (11,9%) | 1 (2,5%) |
| GED oder gleichwertig | 1 (2,4%) | 0 |
| Einige College-Jahre, kein Abschluss | 6 (14,3%) | 8 (20,0%) |
| Associate Degree: beruflich | 4 (9,5%) | 4 (10,0%) |
| Associate Degree: akademisch | 2 (4,8%) | 4 (10,0%) |
| Bachelor-Abschluss | 11 (26,2%) | 13 (32,5%) |
| Master-Abschluss | 8 (19,0%) | 6 (15,0%) |
| Abschluss einer Berufsfachschule | 2 (4,8%) | 1 (2,5%) |
| Doktorgrad | 0 | 1 (2,5%) |
| Abgelehnt | 3 (7,1%) | 1 (2,5%) |
| Fehlend | 0 | 1 (2,5%) |
| Anzahl der Kinder | ||
| 0 | 15 (35.7%) | 11 (27.5%) |
| 1 | 4 (9.5%) | 3 (7.5%) |
| 2 | 9 (21.4%) | 10 (25.0%) |
| 3 | 8 (19.0%) | 8 (20.0%) |
| 4 oder mehr | 4 (9.5%) | 6 (15.0%) |
| Fehlend | 2 (4.8 T) | 2 (5.0%) |
| Erwerbsstatus | ||
| Erwerbstätig | 15 (35.7%) | 14 (35.0%) |
| Nur vorübergehend beurlaubt | 1 (2.4%) | 1 (2.5%) |
| Arbeitssuchend, arbeitslos | 2 (4.8%) | 2 (5.0%) |
| Im Ruhestand | 2 (4.8%) | 1 (2.5%) |
| Behindert | 13 (31.0%) | 15 (37.5%) |
| Haushalt führend | 5 (11.9%) | 4 (10.0%) |
| Student | 1 (2.4%) | 0 |
| Andere | 3 (7.1%) | 2 (2.5%) |
| Fehlend | 0 | 1 (2.5%) |
Sicherheit
Unsere primären Endpunkte in der Studie waren die Sicherheit und die Reduzierung von Müdigkeit. Es gab keine bemerkenswerten Veränderungen der Vitalparameter zwischen den beiden Gruppen. In der Oxalacetat-Gruppe gab es keine schwerwiegenden behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (TEAE). TEAE ist definiert als jedes Ereignis, das am oder nach dem Registrierungsdatum gemeldet wurde. In der Kontrollgruppe gab es drei schwerwiegende TEAE (einschließlich eines Todesfalls). Die häufigsten möglicherweise zusammenhängenden, nicht-schwerwiegenden TEAEs in der Oxalacetat-Gruppe (über 5 %) waren Kopfschmerzen und Übelkeit (jeweils 3). Die Kontrollgruppe hatte viele ähnliche nicht-schwerwiegende TEAEs, erlebte aber sechs schwere Fälle. Die Oxalacetat-Gruppe hatte zwei Fälle von nicht-schwerwiegenden TEAEs, die schwerwiegend waren, mit Übelkeit und Bauchschmerzen bei einem Patienten. Insgesamt wurde Oxalacetat von dieser Teilnehmergruppe gut vertragen (Tabelle 3).
Tabelle 3.
Gesamtzahl der TEAE nach Schweregrad.
| Oxalacetat (N = 42) | Kontrolle (N = 40) | |
|---|---|---|
| Gesamtzahl der TEAE | 41 | 40 |
| Anzahl (%) der Teilnehmer, die mindestens eines melden | ||
| TEAE | 22 (52.4%) | 16 (40.0%) |
| Schwerwiegendes TEAE | 0 | 3 (7.5%) |
| Verwandtes TEAE | 12 (28.6%) | 7 (17.5%) |
| Maximale Schwere | ||
| Mild | 10 (23.8%) | 5 (12.5%) |
| Mäßig | 11 (26.2%) | 5 (12.5%) |
| Schwer | 2 (4.8%) | 6 (15.0%) |
Der eine Teilnehmer in der Oxalacetat-Gruppe, der schwere Übelkeit und Bauchschmerzen erlitt, brach die Studie aufgrund dieses TEAE ab. Im Gegensatz dazu brachen alle anderen Oxalacetat-Teilnehmer die Studie aus anderen Gründen als TEAEs ab.
Müdigkeit
Der Chalder Fatigue Score wurde als primäres Maß für die Wirksamkeit der Müdigkeitsreduktion in dieser Studie festgelegt. Die Oxalacetat-Gruppe zeigte signifikante durchschnittliche Reduktionen der Müdigkeit gegenüber dem Ausgangswert von 27 %, während die Reduktion in der Kontrollgruppe nicht signifikant war (Abbildung 4A). Die Oxalacetat-Gruppe tendierte am Studienende zu einer Signifikanz gegenüber der Kontrolle (p = 0.057).
Die Oxalacetat-Gruppe enthielt eine Untergruppe von „enhanced responders“ (verbesserten Respondern), definiert als Patienten mit einer Müdigkeitsreduktion von mehr als 25 %. Die Anzahl der verbesserten Responder war signifikant höher als in der Kontrollgruppe (40.5 % Oxalacetat-Gruppe vs. 20 % Kontrollgruppe, Abbildung 4B) und zeigte eine 63%ige Reduktion der Müdigkeit.
Die Intergruppenanalyse sowohl des vollständigen Datensatzes aller Teilnehmer (einschließlich Aussteiger) als auch der Teilnehmer, die die gesamte dreimonatige Studie absolvierten, zeigte eine signifikante Verschiebung zu niedrigeren Müdigkeitsniveaus in der Oxalacetat-Gruppe, aber nicht in der Kontrollgruppe (p = 0.0039 Oxalacetat), (p = 0.4531 Kontrollgruppe „abgeschlossene Probanden“) (p = 0.1094 Kontrollgruppe „alle Probanden“).
Abbildung 5 zeigt die Häufigkeit der Chalder-Müdigkeitswerte, die sich vom Ausgangswert bis zum Ende des dreimonatigen Studienzeitraums verändert haben. Die Normalverteilung der Müdigkeitsveränderung in der Kontrollgruppe zeigt eine glockenförmige Normalverteilung der Müdigkeitswerte, wobei die meisten Werte wenig bis keine Veränderung zeigen und Ausreißer sowohl negative als auch positive Veränderungen der Müdigkeit am Ende der Studie aufweisen. Die Skala von minus 11 bis plus 11 Punkten zeichnet die Veränderung des Chalder-Müdigkeitswerts vom Ausgangswert bis zum Ende der Studie auf, wobei jede Unterteilung einem Punkt auf der bimodalen Chalder-Skala entspricht. Im Gegensatz dazu zeigt die Oxalacetat-Gruppe fast keine negativen Werte, da die Müdigkeitsniveaus der gesamten Gruppe nach rechts verschoben wurden (verminderte Müdigkeit). Rechts in Abbildung 5 ist die Gruppe der verbesserten Responder zu sehen (Tabelle 4).
Tabelle 4.
Reduktion des Chalder-Müdigkeitsscores.
| * Zeigt p < 0.05 gegenüber dem Ausgangswert an | Oxalacetat | Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert | Kontrolle | Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert | ||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Ausgangswert | Ende | Ausgangswert | Ende | |||
| Chalder-Müdigkeitsscore, alle Teilnehmer | 9.1 | 6.6 | 27% *** | 8.5 | 7.1 | 17% * |
| Chalder-Müdigkeitsscore, Teilnehmer, die die Studie abgeschlossen haben | 9.1 | 6.2 | 32%*** T (gegenüber Kontrolle) | 8.1 | 7.0 | 14% |
| CFS, N der verbesserten Responder >25 % Verbesserung | 17/42 | 40.5% * (gegenüber Kontrolle) | 8/40 | 20% | ||
| OAA verbesserte Responder % Müdigkeitsverbesserung | 63% *** | |||||
| CFS, McNemar-Shift-Analyse, vollständiger Datensatz P Wert | p = 0.0039 *** | P = 0.1094 | ||||
| McNemar-Shift-Analyse, abgeschlossene Teilnehmer P | p = 0.0039 *** | P = 0.4531 | ||||
Ein exploratives schrittweises lineares Regressionsmodell wurde erstellt, um den Effekt potenzieller demografischer prognostischer Faktoren zu analysieren, die zu einer positiven Veränderung von mehr als 25 % im Chalder-Müdigkeitsscore (CFS, bimodal) führen könnten. Faktoren, die die Chancen verbesserten, in die Gruppe der „Enhanced Responder“ zu gelangen, unter Verwendung einer Signifikanz von 0,1500 im Modell, waren der anfängliche Ausgangswert der Chalder-Müdigkeitsskala, die Dauer von ME/CFS, der RAND-36 Energy/Fatigue-Ausgangswert und ob der Teilnehmer eine Beschäftigung suchte. Diese Variablen können potenzielle Prädiktoren für eine Verbesserung von >25 % im Chalder-Müdigkeitsscore, den „enhanced responders“, bis zum Ende dieser dreimonatigen Studie sein.
Andere demografische Variationen, einschließlich Alter, Geschlecht, Ethnizität, Rasse, Familienstand, Bildungsniveau und Anzahl der Kinder, erreichten keine prädiktive Signifikanz von mindestens 0,1500. Die RAND-36 Energy/Fatigue-Werte unterstützten die Ergebnisse der Chalder-Müdigkeitsskala und waren in der Oxalacetat-Gruppe signifikant gegenüber dem Ausgangswert (p = 0.012), jedoch nicht in der Kontrollgruppe (p = 0.16). Die Müdigkeitsreduktion war auch für Oxalacetat gegenüber der Kontrolle signifikant (p = 0.044).
Diskussion
Oxalacetat wurde bei 2.000 mg/Tag gut vertragen. Die häufigsten behandlungsbedingten Effekte in dieser dreimonatigen Studie waren Kopfschmerzen (3/42) und Übelkeit (3/42). Anekdotische Berichte von anderen Probanden, die höhere Dosen Oxalacetat einnahmen, besagen, dass Übelkeit, wenn sie auftritt, reduziert wird, wenn Oxalacetat mit einer vollen Mahlzeit eingenommen wird.
In den Chalder-Müdigkeitsscores gab es eine Gesamt-Müdigkeitsreduktion von 27 bis 32 %, was eine signifikante, anhaltende Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in der Oxalacetat-Gruppe in einer dreimonatigen Studie war. Die Kontrollgruppe zeigte eine Müdigkeitsreduktion von 17 %, die nur dann signifikant war, wenn Teilnehmer, die die Studie abbrachen, in die Berechnungen einbezogen wurden. Die Kontrollgruppe erreichte keine Signifikanz bei den Probanden, die die Studie abschlossen. Die Intergruppenanalyse sowohl des vollständigen Satzes aller Teilnehmer (einschließlich Aussteiger) als auch der Teilnehmer, die die gesamte dreimonatige Studie absolvierten, zeigte eine signifikante Verschiebung zu niedrigeren Müdigkeitsniveaus in der Oxalacetat-Gruppe, jedoch nicht in der Kontrollgruppe (p = 0.0039 Oxalacetat), (p = 0.4531 Kontrollgruppe „abgeschlossene Probanden“) (p = 0.1094 Kontrollgruppe „alle Probanden“). Diese Gruppenverschiebung der Müdigkeit hin zu besseren Energieniveaus wurde in der gesamten Oxalacetat-Gruppe beobachtet. Wenn man jeden Verbesserungspunkt auf der Chalder-Müdigkeitsskala betrachtet und die Häufigkeit vom Mittelwert aus betrachtet, umfasste diese Verschiebung „Low Responders“, die eine Gesamtgruppe von 42 Punkten über den Erwartungen verbesserten (verglichen mit der Kontrollgruppe), und „Enhanced Responders“, die 60 Punkte über den Erwartungen verbesserten. Die Verschiebung hin zu erhöhten Energieniveaus erhöhte auch signifikant die Anzahl der „Enhanced Responders“, definiert als Patienten mit einer Müdigkeitsreduktion von mehr als 25 % (40.5 % Oxalacetat-Gruppe vs. 20 % Kontrollgruppe). Darüber hinaus zeigten 40.5 % der Teilnehmer in der Oxalacetat-Gruppe, die die „Enhanced Responders“ bildeten, eine 63%ige Verbesserung der Müdigkeit.
Die Chalder-Müdigkeitsskala wird oft in ME/CFS-Studien verwendet und ist für milde und moderate ME/CFS-Müdigkeit validiert. Sehr schwere Fälle haben ein „Deckeneffekt“-Problem, bei dem die Müdigkeitsniveaus zu hoch sind, um mit der Chalder-Müdigkeitsskala gemessen zu werden (17).
Der RAND-36 wird ebenfalls in ME/CFS-Studien verwendet und ist für leichte und mittelschwere ME/CFS validiert. Die Oxalacetat-Gruppe zeigte eine signifikante Reduktion der Müdigkeit um 35 % gegenüber dem Ausgangswert, während die Kontrollgruppe bei dieser Messung nicht signifikant war. Die Reduktion der Energie/Müdigkeit in der Kontrollgruppe war nicht signifikant. Diese zweite Befragung stützt die Ergebnisse, die mit der Chalder-Müdigkeitsskala erzielt wurden.
Sowohl die Chalder-Müdigkeitsskala als auch der RAND-36 sind patientenberichtete Ergebnisparameter (PROM) und werden von verschiedenen Bias-Quellen beeinflusst, einschließlich Variationen in der Interpretation der Fragen und Antwortoptionen (18). Eine weitere Bias-Quelle könnte gewesen sein, dass Probanden in dieser Einzelzentrumsstudie ihre Ergebnisse möglicherweise ausgetauscht haben, obwohl versucht wurde, den Kontakt zu minimieren. Da die verbesserten Responder eine durchschnittliche Verbesserung der Müdigkeit von 63 % auf der Chalder-Müdigkeitsskala zeigten, könnte dies andere in den Oxalacetat- und Kontrollgruppen beeinflusst haben, wodurch PROMs weniger aussagekräftig werden.
Tabelle 5 erörtert die potenziellen prognostischen demografischen Faktoren, die die Wahrscheinlichkeit erhöhen könnten, dass Patienten am Tag 90 eine Verbesserung der Müdigkeit von mehr als 25 % auf der Chalder-Müdigkeitsskala feststellen. Diese demografischen Faktoren umfassen eine positive Assoziation mit erhöhten Chalder-Müdigkeitsscores am Ausgangswert und eine negative Assoziation mit erhöhten RAND-36 Energie/Müdigkeits-Ausgangswerten, der Dauer der ME/CFS-Erkrankung und dem Arbeitslosenstatus. Die Signifikanz des bimodalen CFS-Ausgangswertes als prognostischer Faktor ist möglicherweise nicht wichtig. Höhere Ausgangswerte verbessern sich eher, unabhängig von der erhaltenen Behandlung, da mehr Raum für Verbesserungen besteht. Dies wird jedoch durch die Tatsache widerlegt, dass die RAND-36 Energie/Müdigkeitsskala den gegenteiligen Effekt zeigt, d.h. Abnahmen der Ausgangswerte sind mit einer besseren Müdigkeitsbehandlung verbunden.
Tabelle 5.
Exploratives prognostisches schrittweises lineares Regressionsmodell zur Zuordnung zur Gruppe der verbesserten Responder.
| Schritt | Eingegebene Variable | Partielles R-Quadrat | Modell R-Quadrat | C (p) | F-Wert | Pr > F |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | Bimodaler CFS-Basiswert | 0.1749 | 0.1749 | 2.1134 | 12.3 | 0.0009 |
| 2 | Dauer von ME/CFS | 0.0995 | 0.2744 | −2.8935 | 7.82 | 0.007 |
| 3 | RAND-36 Müdigkeit Ausgangswert | 0.0357 | 0.3101 | −3.4053 | 2.89 | 0.0944 |
| 4 | Arbeitssuchend, arbeitslos | 0.032 | 0.342 | −3.6579 | 2.67 | 0.1077 |
Eine starke signifikante Korrelation (0,007) wurde zwischen der Dauer von ME/CFS und der Wahrscheinlichkeit einer verstärkten Reaktion auf die Oxalacetat-Behandlung beobachtet – je länger die Dauer von ME/CFS, desto wahrscheinlicher war es, dass der Teilnehmer eine stärkere Reaktion zeigte. Dies könnte jedoch darauf zurückgeführt werden, dass Patienten mit längerer Krankheitsdauer mit höheren Ermüdungswerten begannen. Die negative Assoziation mit Arbeitslosigkeit ist wahrscheinlich auf die geringe Stichprobengröße zurückzuführen – nur zwei Teilnehmer in der Oxalacetat-Gruppe wurden als „arbeitslos, auf Arbeitssuche“ eingestuft. Daher bleiben die prognostischen Faktoren basierend auf demografischen Patientendaten trotz der niedrigen p-Werte im Modell in dieser Studie unklar. Wir erwarten, dass die laufende metabolomische Analyse der Patienten weitere Einblicke in prognostische Faktoren für eine Verbesserung geben wird.
Es gibt mehrere Mechanismen, durch die Oxalacetat zur Behandlung von Patienten mit ME/CFS eingesetzt werden kann. Die identifizierten Mechanismen sind unten in Tabelle 7 aufgeführt und umfassen Verbesserungen der zellulären Energiefunktion, einen Neustart des Immunsystems, die Funktion des Glukosesystems und den neurologischen antioxidativen Schutz. Wir sind derzeit unsicher, welcher dieser vielfältigen Mechanismen am effektivsten bei der Reduzierung von Müdigkeit sein könnte. Während der Studie entnommene Blutproben könnten wertvolle Einblicke liefern, und eine metabolische Analyse der Proben ist derzeit in mehreren Einrichtungen im Gange. Die beobachtete Verbesserung der Ermüdungswerte in der Oxalacetat-Gruppe stimmt mit der Verbesserung überein, die in der früheren „Proof-of-Concept“-Klinikstudie gefunden wurde.
Tabelle 7.
Metabolische Veränderungen durch Oxalacetat, die die Müdigkeit bei ME/CFS-Patienten verbessern können.
| Stoffwechselveränderung | Auswirkung auf ME/CFS-Patienten | Normalisierung durch Oxalacetat |
|---|---|---|
| Warburg-Effekt | Erhöhte Laktatproduktion | Reduzierung der Laktatproduktion durch Hemmung der Laktatdehydrogenase im Zytosol |
| Abnahme des NAD+/NADH-Verhältnisses | Zunahme der ROS-Produktion | Wiederherstellung des NAD+/NADH-Verhältnisses und Löschen von ROS durch antioxidatives Oxalacetat |
| Erhöhte NF-kB-Bewegung zum Zellkern | Aktivierung chronischer Entzündungen | Normalisierung des Entzündungspfades durch Senkung der NF-kB-Translokation zum Zellkern |
| Mitochondriale Schäden | Reduzierte Fähigkeit, Glukose zu verarbeiten | Erhöhte Anzahl von Mitochondrien zur Energieproduktion über PGC1-alpha-Erhöhung |
| Reduzierte AMPK-Aktivierung | Reduzierte zelluläre Glukoseaufnahme | Erhöhung der Glukoseaufnahme über AMPK-Aktivierung und mehr Glukosebrennstoff für den Patienten verfügbar |
| Erhöhte neurologische ROS-Produktion | Schäden durch freie Radikale | Oxalacetat ist ein hochwirksames Antioxidans. |
In unserer früheren Studie haben wir vermutet, dass die Verbesserungen bei der Müdigkeit auf die Normalisierung dysfunktioneller Stoffwechselwege zurückzuführen sein könnten. Kurz gesagt, wir haben die bekannten metabolischen Veränderungen, die durch Oxalacetat hervorgerufen werden und potenziell Müdigkeit reduzieren könnten, besprochen.
Abnormale Energieproduktion durch erhöhte Glykolyse und erhöhte Laktatproduktion in ME/CFS-Zellen (der „Warburg-Effekt“)
Zellen von Personen mit ME/CFS zeigen eine abnormale Energieproduktion, bei der mehr Energie im Zytoplasma durch erhöhte Glykolyse und Fermentation erzeugt wird, anstatt in den Mitochondrien (3). Dies ist auch als „Warburg-Effekt“ bekannt und in der Stoffwechsel von Krebszellen verbreitet. Einst als permanente metabolische Veränderung betrachtet, wurde in den letzten Jahren gezeigt, dass die Zufuhr von Oxalacetat zum Zytoplasma der Zellen den Warburg-Effekt umkehren kann (10, 11). Dies reduziert die Laktatproduktion in der Zelle, was ein häufiges Problem bei ME/CFS-Patienten ist. Die abnormale Erhöhung der Laktatspiegel bei körperlicher Anstrengung bei ME/CFS-Patienten wird als Ursache für Post-Exertional Malaise (PEM) postuliert (19).
Zellen von Patienten mit Müdigkeit zeigen signifikant niedrigere Redox-Werte (NAD+/NADH-Verhältnis)
Ermüdete Patienten zeigen eine Abnahme der NAD+/NADH-Spiegel im Zytoplasma (4). Dieses Redox-Ungleichgewicht kann mit Oxalacetat überwunden werden (20, 21). Die Zunahme der NAD+-Spiegel und die Abnahme der NADH-Spiegel werden durch die Umwandlung von Oxalacetat zu Malat über das zytosolische Enzym Malatdehydrogenase verursacht. Die biochemische Reaktion hat eine Gibbs-Freie-Energie von −29,7 kJ/mol, was eine hohe Wahrscheinlichkeit anzeigt, dass diese Reaktion spontan abläuft. Krebs maß die Änderung des NAD+/NADH-Verhältnisses mit zusätzlichem Oxalacetat als eine 900%ige Zunahme innerhalb von 2 min (22).
Anhaltende NF-kB-Entzündungsreduktion
Zellen von Personen mit ME/CFS zeigen eine erhöhte Aktivierung von NF-kB, was zu anhaltend erhöhten Spiegeln entzündlicher Proteine führt (5). Oxalacetat hat gezeigt, dass es die Aktivierung von NF-kB in Tiermodellen um bis zu 70% reduzieren kann (20), indem es die Translokation von NF-kB vom Zytosol in den Zellkern reduziert. Die Reduzierung chronischer Entzündungen kann die anhaltende Müdigkeit bei ME/CFS-Patienten verringern.
Mitochondriale Schäden sind bei ME/CFS-Patienten weit verbreitet
Mitochondriale Schäden werden als ein Mechanismus von ME/CFS vorgeschlagen (6, 23). Oxalacetat hat gezeigt, dass es die mitochondriale Dichte durch die Hochregulierung von PGC-1 alpha erhöht (20). Eine Erhöhung der mitochondrialen Dichte ermöglicht den Ersatz beschädigter Mitochondrien.
Reduzierte Aktivierung der AMP-aktivierten Proteinkinase (AMPK)
Ein Versagen der AMPK-Aktivierung wurde bei ME/CFS-Patienten nachgewiesen (7). Die AMPK-Aktivierung ist entscheidend für die Erhöhung der Glukoseaufnahme in die Zellen in Zeiten geringer Energie (7, 24). Oxalacetat erhöht die AMPK-Aktivierung durch eine Erhöhung des NAD+/NADH-Verhältnisses. Es wurde in Studien zu Diabetes und Alzheimer eingesetzt, um die Glukoseaufnahme zu verbessern (25, 26). Ausreichend Glukose für die Energieproduktion reduziert Müdigkeit.
Reduzierung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS)
Die Überproduktion von ROS aufgrund des Warburg-Effekts, der in ME/CFS-Zellen beobachtet wird, kann zelluläre Komponenten schädigen. Oxalacetat ist ein starkes Antioxidans, das sowohl Thiobarbitursäure als auch Wasserstoffperoxid im Gehirn reduziert (27, 28). Oxalacetat schützt auch die mitochondriale DNA vor Schäden durch Substanzen wie Kaininsäure (29). Die Reduzierung der ROS-Produktion trägt dazu bei, dass die Zellen erfolgreich funktionieren.
Diese sechs Stoffwechselveränderungen bei ME/CFS und anderen Patienten mit Müdigkeit könnten die treibende Kraft der Müdigkeit sein. Die Normalisierung dieser Stoffwechselveränderungen durch Oxalacetat könnte einen Zustand ohne Müdigkeit wiederherstellen.
Eine zusammenfassende Tabelle der metabolischen Probleme bei ME/CFS und der potenziellen Auswirkungen von Oxalacetat auf diese Signalwege wird in Tabelle 2 (9) erneut veröffentlicht.
Tabelle 2.
Nicht schwerwiegende behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TEAE).
| Verwandte behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse Gemeldeter Begriff | Oxalacetat (N = 42) | Kontrolle (N = 40) |
|---|---|---|
| Kopfschmerzen | 3 (7,1 %) | 0 |
| Übelkeit | 3 (7,1 %) | 1 (2,5 %) |
| Durchfall | 1 (2,4 %) | 1 (2,5 %) |
| Bauchkrämpfe | 2 (4,8 %) | 0 |
| Bauchschmerzen | 2 (4,8 %) | 0 |
| Veränderung der Stuhlgewohnheiten | 1 (2,4 %) | 1 (2,5 %) |
| Brustschmerzen | 0 | 1 (2,5 %) |
| Migräne | 0 | 1 (2,5 %) |
| Harnwegsinfektion | 0 | 1 (2,5 %) |
| Anorexie | 1 (2,4 %) | 0 |
| Zervikogene Kopfschmerzen | 1 (2,4 %) | 0 |
| Trockene Nasenlöcher | 1 (2,4 %) | 0 |
| Jackhammer-Ösophagus | 0 | 1 (2,5 %) |
| Hitzewallungen | 1 (2,4 %) | 0 |
| Intermittierender Brustdruck | 1 (2,4 %) | 0 |
| Schmerzen im Unterbauch | 1 (2,4 %) | 0 |
| Myalgien der Rhomboide entlang der Wirbelsäule | 1 (2,4 %) | 0 |
| Taubheitsgefühl im linken Bein | 0 | 1 (2,5 %) |
| Taubheitsgefühl im Gesicht | 0 | 1 (2,5 %) |
| Taubheitsgefühl im linken Arm | 0 | 1 (2,5 %) |
| Schmerzen auf der linken Seite des Kiefers | 0 | 1 (2,5 %) |
| Juckreiz linker Arm | 0 | 1 (2,5 %) |
| Sinusitis | 0 | 1 (2,5 %) |
| Muskelschmerzen | 1 (2,4 %) | 0 |
| Magenverstimmung | 1 (2,4 %) | 0 |
| Gedanken an Selbstverletzung | 0 | 1 (2,5 %) |
| Erbrechen | 0 | 1 (2,5 %) |
| Wortfindungsstörung | 1 (2,4 %) | 0 |
| Verschlechterung der Hypertonie | 0 | 1 (2,5 %) |
Die Teilnehmer dieser Studie hatten leichte bis mittelschwere ME/CFS und wurden speziell ausgewählt, da Änderungen ihres Ermüdungsgrads mit vorhandenen validierten Umfragen gemessen werden konnten, ohne den „Decken-Effekt“ durch übermäßig hohe Ermüdungsgrade zu erreichen. Zukünftige Studien könnten die Wirkung von Oxalacetat bei Patienten mit schwerer ME/CFS untersuchen, sofern validierte Umfragen, die für diese Population geeignet sind, entwickelt werden.
Fazit
Diese 3-monatige, doppelblinde, randomisierte, kontrollierte klinische Studie zeigte, dass Oxalacetat bei ME/CFS-Patienten in einer Dosierung von 2.000 mg/Tag (1.000 mg zweimal täglich zu einer Mahlzeit) gut vertragen wurde. Die Studie zeigte signifikante und anhaltende Verringerungen der Müdigkeit gegenüber dem Ausgangswert, die zwischen 27 und 32 % lagen und in der Kontrollgruppe nicht beobachtet wurden. Eine Intergruppenanalyse zeigte eine signifikante Verringerung der Müdigkeitswerte in der Oxalacetat-Gruppe, die in der Kontrollgruppe nicht vorhanden war. Darüber hinaus zeigte etwa 40 % der Oxalacetat-Gruppe, die als „verbesserte Responder“ bezeichnet wurden, eine durchschnittliche Müdigkeitsreduktion von 63 % gegenüber dem Ausgangswert, und diese Untergruppe war im Vergleich zur Kontrollgruppe signifikant größer.
Oxalacetat hat sich als wirksames und gut verträgliches medizinisches Lebensmittel zur Verringerung der Müdigkeit bei Personen mit leichter bis mittelschwerer ME/CFS erwiesen. Weitere Forschungsarbeiten sind erforderlich, um die potenziellen Vorteile bei der Linderung von Müdigkeit bei Patienten mit schwerer ME/CFS zu bewerten.
Danksagungen
Die Autoren würdigen die Expertise des Bateman Horne Centers im Bereich ME/CFS und für die Durchführung der verblindeten klinischen Studie.
Finanzierungserklärung
Die Autoren erklären, dass finanzielle Unterstützung für die Forschung, Autorschaft und/oder Veröffentlichung dieses Artikels erhalten wurde. Diese Studie wurde von Terra Biological LLC finanziert, die verblindete aktive und Kontrollprodukte für die Studie bereitstellte. Ein Verantwortlicher von Terra Biological beteiligte sich zusammen mit allen anderen Autoren am Studiendesign und der Überprüfung des schriftlichen Artikels. Der Geldgeber war nicht an der Rekrutierung von Studienteilnehmern, der Datenerhebung, der Daten-/Probenlagerung, der ersten Datenanalyse oder der Entscheidung zur Einreichung zur Veröffentlichung beteiligt.
Abkürzungen
AEO, wasserfreies Enol-Oxalacetat; AMPK, AMP-aktivierte Proteinkinase; BID, zweimal tägliche Dosierung; ME/CFS, Myalgische Enzephalomyelitis/Chronisches Erschöpfungssyndrom; NF-kB, Nukleärer Faktor Kappa B, NAD+; NADH, Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid; ROS, reaktive Sauerstoffspezies.
Erklärung zur Datenverfügbarkeit
Die in dieser Studie präsentierten Datensätze sind in Online-Repositories verfügbar. Die Namen der Repositorys und Zugangsnummern finden Sie unter: https://doi.org/10.7910/DVN/KBCE6H.
Ethikerklärung
Die Studien an Menschen wurden vom Institutional Review Board des Institute of Regenerative and Cellular Medicine genehmigt. Die Studien wurden in Übereinstimmung mit den lokalen Gesetzen und institutionellen Anforderungen durchgeführt. Die Teilnehmer gaben ihre schriftliche Einverständniserklärung zur Teilnahme an dieser Studie ab.
Autorenbeiträge
AC: Konzeptualisierung, formale Analyse, Beschaffung von Mitteln, Methodik, Ressourcen, Visualisierung, Verfassen des Originalentwurfs, Überprüfung und Bearbeitung. SV: Verfassen des Originalentwurfs, Überprüfung und Bearbeitung. CR: Überprüfung und Bearbeitung. LB: Überprüfung und Bearbeitung. SA: Überprüfung und Bearbeitung. JB: Überprüfung und Bearbeitung. BY: Überprüfung und Bearbeitung. DK: Überprüfung und Bearbeitung.
Interessenkonflikt
Der Hauptautor AC ist ein leitender Angestellter des finanzierenden Unternehmens Terra Biological LLC, das Oxalacetat zur Behandlung von Müdigkeit vermarktet.
Die übrigen Autoren erklären, dass die Forschung ohne kommerzielle oder finanzielle Beziehungen durchgeführt wurde, die als potenzieller Interessenkonflikt ausgelegt werden könnten.
Hinweis des Verlags
Alle in diesem Artikel geäußerten Behauptungen sind ausschließlich die der Autoren und repräsentieren nicht notwendigerweise die ihrer angeschlossenen Organisationen oder die des Verlags, der Herausgeber und der Gutachter. Produkte, die in diesem Artikel bewertet werden, oder Behauptungen, die von ihrem Hersteller aufgestellt werden, werden vom Verlag weder garantiert noch befürwortet.
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Zugehörige Daten
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Erklärung zur Datenverfügbarkeit
Die in dieser Studie präsentierten Datensätze sind in Online-Repositorien zu finden. Die Namen der Repositorien und die Zugangsnummer(n) finden Sie unter: https://doi.org/10.7910/DVN/KBCE6H.