Sicherheit mit wasserfreiem Enol-Oxalacetat

Sicherheitsinformationen aus klinischen Studien

NCT04592354
Wasserfreies Enol-Oxalacetat (AEO) zur Verbesserung der Müdigkeit nach COVID-19
Hinterbliebene (AEO)

https://clinicaltrials.gov/study/NCT04592354

In der ersten „Proof-of-Concept“-Studie mit 76 ME/CFS-Patienten und 43 Long-COVID-Patienten wurden keine schweren Nebenwirkungen beobachtet. Zu den nicht schwerwiegenden Nebenwirkungen zählten Dyspepsie (2/23 in der 500-mg-2-mal täglich-Gruppe und 2/24 in der 1000-mg-2-mal täglich-Gruppe) und Schlaflosigkeit (1/26 in der 500-mg-2-mal täglich-Gruppe) bei ME/CFS-Patienten. Bei den Long-COVID-Fatigue-Patienten wurden keine schweren Nebenwirkungen beobachtet. Zu den nicht schwerwiegenden Nebenwirkungen zählten Magenverstimmung, Kopfschmerzen und Verstopfung bei 4/43 Patienten.

NCT05273372 RESTORE ME – RCT mit Oxalacetat zur Verbesserung der Müdigkeit bei ME/CFS

 https://clinicaltrials.gov/study/NCT05273372

Es gab keine nennenswerten Veränderungen der Vitalfunktionen zwischen den beiden Gruppen. In der Oxalacetat-Gruppe traten keine schwerwiegenden behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (TEAE) auf. Als TEAE gelten alle Ereignisse, die am oder nach dem Registrierungsdatum gemeldet werden. In der Kontrollgruppe gab es drei schwerwiegende TEAE (darunter ein Todesfall). Die häufigsten möglicherweise damit verbundenen nicht schwerwiegenden TEAE in der Oxalacetat-Gruppe (mehr als 5 %)
waren Kopfschmerzen und Übelkeit (jeweils 3). Die Kontrollgruppe hatte viele ähnliche nicht schwerwiegende TEAEs, aber sechs schwere Fälle. In der Oxalacetat-Gruppe traten zwei Fälle nicht schwerwiegender TEAEs auf, die jedoch schwerwiegend waren, wobei ein Patient Übelkeit und Bauchschmerzen hatte. Insgesamt wurde Oxalacetat von dieser Teilnehmergruppe gut vertragen ( Tabelle 3 ).

Table: Summary of TEAEs by Treatment Group
Oxaloacetate (N=42) Control (N=40)
Total number of TEAEs 41 40
Number (%) of participants reporting at least one TEAE 22 (52.4%) 16 (40.0%)
Serious TEAE 0 3 (7.5%)
Related TEAE 12 (28.6%) 7 (17.5%)
Maximum severity
  Mild 10 (23.8%) 5 (12.5%)
  Moderate 11 (26.2%) 5 (12.5%)
  Severe 2 (4.8%) 6 (15.0%)

Note: The one participant in the oxaloacetate group who experienced severe nausea and abdominal pain dropped due to this TEAE. In contrast, all other oxaloacetate participants dropped for reasons other than TEAEs.

Adverse Events and Study Results
Adverse Events for the 15 participants from each group who contributed pre-and-post intervention data
Intervention AE Number with the AE Likely or Unlikely Related to OAA Comments
500 mg Twice Daily (n=15) Increased confusion 2 Unlikely Began or worsened during post-treatment follow-up period
Cervical stenosis 1 Unlikely
Syncope 1 Unlikely
1000 mg Twice Daily (n=15) Nausea 1 Likely Resolved by taking capsules with food
Sinus infection 1 Unlikely
Breast calcification 1 Unlikely

Linear mixed-model analysis showed significant increase in brain glucose rate dose by time effects across multiple FDG PET SUVR regions. Benefits for the higher dose group were seen in the default mode network (DMN) (p=0.04), rostral anterior cingulate (p=0.03), precuneus (p<0.05), inferior parietal cortex (p=0.03), insula (p<0.05), hippocampus (p=0.02), and parahippocampal gyrus (p=0.03). Other regions, including the posterior cingulate cortex (p=0.08), superior frontal cortex (p=0.06), superior parietal cortex (p=0.08), caudal anterior cingulate (p=0.06), and superior temporal cortex (p=0.11) trended towards a higher dose benefit following the intervention.

The Investigators conclusion was that 1000 mg OAA, taken twice daily for 1 month, is safe in AD patients and engages brain energy metabolism.

NCT02593318 Studie zu Oxalacetat bei Alzheimer-Krankheit (TOAD)
https://clinicaltrials.gov/study/NCT02593318

In dieser Studie mit 30 Alzheimer-Patienten traten keine DLT-Ereignisse auf. Beide Dosierungen von 1.000 mg und 2.000 mg/Tag wurden als sicher und verträglich erachtet. Blutbild, Elektrolytwerte, Leberfunktionstests und Blutzuckerwerte zeigten keine konsistenten behandlungsbedingten Veränderungen. Nachfolgend sind die Nebenwirkungen der 15 Teilnehmer jeder Gruppe aufgeführt, die an der vollständigen Analyse beteiligt waren. Ein Teilnehmer mit der höheren Dosis
litten unter Übelkeit, die durch die Einnahme von OAA mit Nahrung gelindert wurde. Dies wurde auf das Studienmedikament zurückgeführt. In der Gruppe mit der niedrigeren Dosis entwickelte sich bei einem Teilnehmer eine psychotische Verwirrtheit, die vor Beginn der OAA-Behandlung dokumentiert worden war. Ihr Zustand verschlechterte sich während der gesamten Intervention und der gesamten einmonatigen Nachbeobachtungszeit nach der Behandlung weiter. Da die Symptomprogression vor und nach der Behandlung eindeutig vorhanden war, führte der Patient diese nicht auf die Behandlung zurück. Ein anderer Teilnehmer der Gruppe mit der niedrigeren Dosis verspürte nur während der Nachbeobachtungszeit nach der Behandlung, während er OAA nicht mehr einnahm, eine verstärkte Verwirrtheit; dies wurde nicht auf das Studienmedikament zurückgeführt.

NCT04204889 Studie zu Oxalacetat bei ALS (TOALS)

https://clinicaltrials.gov/study/NCT04204889


Im Rahmen einer kürzlich abgeschlossenen Investigator IND-Studie am University of Kansas Medical Center führte Omar Jawdat, MD, eine prospektive 3+3-Dosiseskalationsstudie der Phase 1b unter der IND-Nummer 139037 durch. Der Hauptzweck der Studie bestand darin, die Sicherheit und die maximale
verträgliche Dosis von Oxalacetat (OAA) bei Patienten mit ALS.

Für die Studie wurden 19 Patienten untersucht und 18 Patienten mit klinisch gesicherter, wahrscheinlicher oder laborbestätigter ALS gemäß den überarbeiteten Kriterien von El Escorial ALS in die Studie aufgenommen. Jede Gruppe erhielt das Medikament 28 Tage lang. Die ersten drei Patienten erhalten zweimal täglich 1000 mg, in den folgenden Gruppen wird die Dosis um jeweils 500 mg auf maximal 2500 mg zweimal täglich erhöht. Es gab 3 Patienten in Dosisgruppe 1 (1000 mg, zweimal täglich), 3 Patienten in Dosisgruppe 2 (1500 mg, zweimal täglich), 3 Patienten in Dosisgruppe 3 (2000 mg, zweimal täglich), 3 Patienten in Dosisgruppe 4 (2500 mg, zweimal täglich) und 6 Patienten in Dosisgruppe 5 (2500 mg, zweimal täglich).

Es traten keine dosislimitierenden Toxizitäten (DLT) auf. Es gab keine vermuteten unerwarteten schwerwiegenden Nebenwirkungen (SUSAR). Bei den 18 Probanden traten insgesamt 34 behandlungsbedingte Nebenwirkungen auf (siehe Tabelle 1).

Table 1: Summary of TEAEs by Dose Cohort
Safety Analysis Set
Cohort 1 Dose
1000 mg BID
(N=3)		 Cohort 2 Dose
1500 mg BID
(N=3)		 Cohort 3 Dose
2000 mg BID
(N=3)		 Cohort 4 Dose
2500 mg BID
(N=3)		 Cohort 5 Dose
2500 mg BID
(N=6)		 All Subjects
(N=18)
Total Number of TEAEs 5 1 9 3 16 34
Number (%) of Subjects Reporting at Least One:
  TEAE 3 (100%) 1 (33.3%) 3 (100%) 2 (66.7%) 4 (66.7%) 13 (72.2%)
  Serious TEAE 0 0 0 0 1 (16.7%) 1 (5.6%)
  Related TEAE[1] 3 (100%) 0 3 (100%) 2 (66.7%) 4 (66.7%) 12 (66.7%)
  Maximum Severity[2]
    Mild 3 (100%) 1 (33.3%) 3 (100%) 2 (66.7%) 3 (50.0%) 12 (66.7%)
    Moderate 0 0 0 0 0 0
    Severe 0 0 0 0 1 (16.7%) 1 (5.6%)

Abbreviation: TEAE = treatment-emergent adverse event

Note: A TEAE is defined as any event reported on or after the first dose of study treatment.

[1] Related events include those terms marked as 'Definite,' 'Probable,' or 'Possible;' Not Related events include those terms marked 'Unlikely' or 'Unrelated.'

[2] Subjects reporting more than one adverse event are counted only once using the highest severity.

Table 2: Incidence of TEAEs by System Organ Class, Verbatim Term and Dose Cohort
Safety Analysis Set
System Organ Class
Verbatim Term		 Cohort 1 Dose
1000 mg BID
(N=3)		 Cohort 2 Dose
1500 mg BID
(N=3)		 Cohort 3 Dose
2000 mg BID
(N=3)		 Cohort 4 Dose
2500 mg BID
(N=3)		 Cohort 5 Dose
2500 mg BID
(N=6)		 All Subjects
(N=18)
Number (%) of Subjects Reporting at Least One TEAE 3 (100%) 1 (33.3%) 3 (100%) 2 (66.7%) 4 (66.7%) 13 (72.2%)
Gastrointestinal 3 (100%) 0 3 (100%) 1 (33.3%) 4 (66.7%) 11 (61.1%)
  Nausea 1 (33.3%) 0 0 0 3 (50.0%) 4 (22.2%)
  Heartburn 1 (33.3%) 0 0 1 (33.3%) 1 (16.7%) 3 (16.7%)
  Upset Stomach 0 0 2 (66.7%) 0 1 (16.7%) 3 (16.7%)
  Diarrhea 0 0 0 0 1 (16.7%) 1 (5.6%)
  Episodes of Sporadic Diarrhea 0 0 0 0 1 (16.7%) 1 (5.6%)
  Intermittent Heartburn 1 (33.3%) 0 0 0 0 1 (5.6%)
  Intermittent Indigestion 0 0 1 (33.3%) 0 0 1 (5.6%)
  Stomach Pain 1 (33.3%) 0 0 0 0 1 (5.6%)
  Vomiting 0 0 0 0 1 (16.7%) 1 (5.6%)
General Disorders 0 0 1 (33.3%) 0 1 (16.7%) 2 (11.1%)
  Chills 0 0 0 0 1 (16.7%) 1 (5.6%)
  Fatigue 0 0 1 (33.3%) 0 0 1 (5.6%)
  Fever 0 0 0 0 1 (16.7%) 1 (5.6%)
  Influenza-A 0 0 0 0 1 (16.7%) 1 (5.6%)
Musculoskeletal 0 1 (33.3%) 0 1 (33.3%) 0 2 (11.1%)
  Increased Muscle Cramping 0 0 0 1 (33.3%) 0 1 (5.6%)
  Increased Muscle Fasciculations 0 1 (33.3%) 0 0 0 1 (5.6%)
  Shoulder Aches 0 0 0 1 (33.3%) 0 1 (5.6%)
Respiratory 0 0 0 0 2 (33.3%) 2 (11.1%)
  Cough 0 0 0 0 2 (33.3%) 2 (11.1%)
  Shortness of Breath 0 0 0 0 1 (16.7%) 1 (5.6%)
Cardiac Disorder 0 0 1 (33.3%) 0 0 1 (5.6%)
  Tachycardia 0 0 1 (33.3%) 0 0 1 (5.6%)
Nervous System 0 0 1 (33.3%) 0 0 1 (5.6%)
  Headache 0 0 1 (33.3%) 0 0 1 (5.6%)
Psychiatric Disorder 0 0 0 0 1 (16.7%) 1 (5.6%)
  Insomnia 0 0 0 0 1 (16.7%) 1 (5.6%)
Skin and Subcutaneous Tissue Disorders 0 0 1 (33.3%) 0 0 1 (5.6%)
  Hyperhidrosis 0 0 1 (33.3%) 0 0 1 (5.6%)

Abbreviation: TEAE = treatment-emergent adverse event

Note: A TEAE is defined as any event reported on or after the first dose of study treatment.

Note: At each level of summarization (any event, system organ class, and verbatim term), subjects reporting more than one adverse event are counted only once. There was 1 patient in dose cohort 5 (2500 mg, BID) that had a serious adverse event. While the patient was traveling, they were diagnosed with influenza A and were hospitalized for treatment. The serious adverse event occurred after the end of dosing but before the patient could return to the University of Kansas Medical Center. The Investigator assessed this as “not drug related.” Please see Table 3 Incidence of Serious TEAE’s.

Table 3: Incidence of Serious TEAEs by System Organ Class, Verbatim Term and Dose Cohort
Safety Analysis Set
System Organ Class
Verbatim Term		 Cohort 1 Dose
1000 mg BID
(N=3)		 Cohort 2 Dose
1500 mg BID
(N=3)		 Cohort 3 Dose
2000 mg BID
(N=3)		 Cohort 4 Dose
2500 mg BID
(N=3)		 Cohort 5 Dose
2500 mg BID
(N=6)		 All Subjects
(N=18)
Number (%) of Subjects Reporting at Least One Serious TEAE 0 0 0 0 1 (16.7%) 1 (5.6%)
General Disorders 0 0 0 0 1 (16.7%) 1 (5.6%)
  Influenza-A 0 0 0 0 1 (16.7%) 1 (5.6%)

See Table 4 for Incidence of TEAE's by Drug Relatedness.

Table 4: Incidence of TEAEs by System Organ Class, Verbatim Term, Maximum Relatedness and Dose Cohort
Safety Analysis Set
System Organ Class
Verbatim Term
Maximum Relatedness		 Cohort 1 Dose
1000 mg BID
(N=3)		 Cohort 2 Dose
1500 mg BID
(N=3)		 Cohort 3 Dose
2000 mg BID
(N=3)		 Cohort 4 Dose
2500 mg BID
(N=3)		 Cohort 5 Dose
2500 mg BID
(N=6)		 All Subjects
(N=18)
Number (%) of Subjects Reporting at Least One TEAE 3 (100%) 1 (33.3%) 3 (100%) 2 (66.7%) 4 (66.7%) 13 (72.2%)
  Not Related 0 1 (33.3%) 0 0 0 1 (5.6%)
  Related 3 (100%) 0 3 (100%) 2 (66.7%) 4 (66.7%) 12 (66.7%)
Gastrointestinal 3 (100%) 0 3 (100%) 1 (33.3%) 4 (66.7%) 11 (61.1%)
  Not Related 0 0 0 0 0 0
  Related 3 (100%) 0 3 (100%) 1 (33.3%) 4 (66.7%) 11 (61.1%)
  Nausea 1 (33.3%) 0 0 0 3 (50.0%) 4 (22.2%)
    Not Related 0 0 0 0 0 0
    Related 1 (33.3%) 0 0 0 3 (50.0%) 4 (22.2%)
  Heartburn 1 (33.3%) 0 0 1 (33.3%) 1 (16.7%) 3 (16.7%)
    Not Related 0 0 0 0 0 0
    Related 1 (33.3%) 0 0 1 (33.3%) 1 (16.7%) 3 (16.7%)
  Upset Stomach 0 0 2 (66.7%) 0 1 (16.7%) 3 (16.7%)
    Not Related 0 0 0 0 0 0
    Related 0 0 2 (66.7%) 0 1 (16.7%) 3 (16.7%)
  Diarrhea 0 0 0 0 1 (16.7%) 1 (5.6%)
    Not Related 0 0 0 0 0 0
    Related 0 0 0 0 1 (16.7%) 1 (5.6%)
  Episodes of Sporadic Diarrhea 0 0 0 0 1 (16.7%) 1 (5.6%)
    Not Related 0 0 0 0 1 (16.7%) 1 (5.6%)
    Related 0 0 0 0 0 0
  Intermittent Heartburn 1 (33.3%) 0 0 0 0 1 (5.6%)
    Not Related 0 0 0 0 0 0
    Related 1 (33.3%) 0 0 0 0 1 (5.6%)
  Intermittent Indigestion 0 0 1 (33.3%) 0 0 1 (5.6%)
    Not Related 0 0 0 0 0 0
    Related 0 0 1 (33.3%) 0 0 1 (5.6%)
Stomach Pain 1 (33.3%) 0 0 0 0 1 (5.6%)
  Not Related 0 0 0 0 0 0
  Related 1 (33.3%) 0 0 0 0 1 (5.6%)
  Vomiting 0 0 0 0 1 (16.7%) 1 (5.6%)
    Not Related 0 0 0 0 0 0
    Related 0 0 0 0 1 (16.7%) 1 (5.6%)
  General Disorders 0 0 1 (33.3%) 0 1 (16.7%) 2 (11.1%)
    Not Related 0 0 1 (33.3%) 0 1 (16.7%) 2 (11.1%)
    Related 0 0 0 0 0 0
  Chills 0 0 0 0 1 (16.7%) 1 (5.6%)
    Not Related 0 0 0 0 1 (16.7%) 1 (5.6%)
    Related 0 0 0 0 0 0
  Fatigue 0 0 1 (33.3%) 0 0 1 (5.6%)
    Not Related 0 0 1 (33.3%) 0 0 1 (5.6%)
    Related 0 0 0 0 0 0
  Fever 0 0 0 0 1 (16.7%) 1 (5.6%)
    Not Related 0 0 0 0 1 (16.7%) 1 (5.6%)
    Related 0 0 0 0 0 0
  Influenza-A 0 0 0 0 1 (16.7%) 1 (5.6%)
    Not Related 0 0 0 0 1 (16.7%) 1 (5.6%)
    Related 0 0 0 0 0 0
  Musculoskeletal 0 1 (33.3%) 0 1 (33.3%) 0 2 (11.1%)
    Not Related 0 1 (33.3%) 0 0 0 1 (5.6%)
    Related 0 0 0 1 (33.3%) 0 1 (5.6%)
  Increased Muscle Cramping 0 0 0 1 (33.3%) 0 1 (5.6%)
    Not Related 0 0 0 0 0 0
    Related 0 0 0 1 (33.3%) 0 1 (5.6%)
  Increased Muscle Fasciculations 0 1 (33.3%) 0 0 0 1 (5.6%)
    Not Related 0 1 (33.3%) 0 0 0 1 (5.6%)
    Related 0 0 0 0 0 0
  Shoulder Aches 0 0 0 1 (33.3%) 0 1 (5.6%)
    Not Related 0 0 0 1 (33.3%) 0 1 (5.6%)
    Related 0 0 0 0 0 0
  Respiratory 0 0 0 0 2 (33.3%)/td> 2 (11.1%)
    Not Related 0 0 0 0 1 (16.7%) 1 (5.6%)
    Related 0 0 0 0 1 (16.7%) 1 (5.6%)
  Cough 0 0 0 0 2 (33.3%) 2 (11.1%)
    Not Related 0 0 0 0 1 (16.7%) 1 (5.6%)
    Related 0 0 0 0 1 (16.7%) 1 (5.6%)
  Shortness of Breath 0 0 0 0 1 (16.7%) 1 (5.6%)
    Not Related 0 0 0 0 1 (16.7%) 1 (5.6%)
    Related 0 0 0 0 0 0
  Cardiac Disorders 0 0 1 (33.3%) 0 0 1 (5.6%)
    Not Related 0 0 1 (33.3%) 0 0 1 (5.6%)
    Related 0 0 0 0 0 0
  Insomnia 0 0 0 0 1 (16.7%) 1 (5.6%)
    Not Related 0 0 0 0 0 0
    Related 0 0 0 0 1 (16.7%) 1 (5.6%)
  Skin and Subcutaneous Tissue Disorders 0 0 1 (33.3%) 0 0 1 (5.6%)
    Not Related 0 0 1 (33.3%) 0 0 1 (5.6%)
    Related 0 0 0 0 0 0
  Hyperhidrosis 0 0 1 (33.3%) 0 0 1 (5.6%)
    Not Related 0 0 1 (33.3%) 0 0 1 (5.6%)
    Related 0 0 0 0 0 0
  Tachycardia 0 0 1 (33.3%) 0 0 1 (5.6%)
    Not Related 0 0 1 (33.3%) 0 0 1 (5.6%)
    Related 0 0 0 0 0 0
  Nervous System 0 0 1 (33.3%) 0 0 1 (5.6%)
    Not Related 0 0 1 (33.3%) 0 0 1 (5.6%)
    Related 0 0 0 0 0 0
  Headache 0 0 1 (33.3%) 0 0 1 (5.6%)
    Not Related 0 0 1 (33.3%) 0 0 1 (5.6%)
    Related 0 0 0 0 0 0
  Pschiatric Disorder 0 0 0 0 1 (16.7%) 1 (5.6%)

Abbreviation: TEAE = treatment-emergent adverse event

Note: A TEAE is defined as any event reported on or after the first dose of study treatment.

Note: Related events include those terms marked as 'Definite,' 'Probable,' or 'Possible;' Not Related events include those terms marked 'Unlikely' or 'Unrelated.' At each level of summarization (any event, system organ class, and verbatim term), subjects reporting more than one adverse event are counted only once using the closest relationship to investigational product.

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