REGAIN: eine randomisierte kontrollierte klinische Studie mit Oxalacetat zur Linderung der Symptome von Long COVID
Hintergrund: Long COVID ist durch Müdigkeit, kognitive Dysfunktion und andere anhaltende Symptome gekennzeichnet. Diese randomisierte, doppelblinde, kontrollierte Studie untersuchte die Wirksamkeit von oral verabreichtem Oxalacetat (OAA) bei der Verbesserung von Müdigkeit und kognitiven Funktionen bei Erwachsenen mit Long COVID.
Methoden: Insgesamt 69 Teilnehmer wurden randomisiert und erhielten 42 Tage lang entweder 2.000 mg OAA pro Tag oder die Kontrollgruppe. Das primäre Ergebnis war die Verringerung der Müdigkeit, gemessen mit dem Chalder Fatigue Questionnaire (CFQ). Zu den sekundären und explorativen Ergebnissen gehörten der DePaul Symptom Questionnaire Short Form (DSQ-SF), die gesundheitsbezogene Lebensqualität (RAND-36), die kognitive Funktion (Defense Automated Neurobehavioral Assessment (DANA) Brain Vital) und die Zeit im Stehen (UP Time).
Ergebnisse: Zwischen den Gruppen wurde kein signifikanter Unterschied in der mittels CFQ gemessenen Müdigkeitsreduktion beobachtet. Die OAA-Gruppe zeigte jedoch am 21. Tag der Studie signifikant größere Verbesserungen bei der mittels DSQ-SF gemessenen Müdigkeit und der Gesamtsymptombelastung. Die kognitive Leistungsfähigkeit verbesserte sich in der OAA-Gruppe signifikant, wobei starke Korrelationen zwischen Symptomreaktion und kognitivem Fortschritt bestanden. OAA wurde gut vertragen.
Abschluss: OAA kann zu einer früheren Verbesserung der Symptombelastung und der kognitiven Funktion bei Personen mit Long COVID beitragen. Weitere Studien sind erforderlich.
Einführung
Long COVID ist eine infektionsbedingte chronische Erkrankung, bei der die Betroffenen noch Monate oder Jahre nach Abklingen der akuten Phase von COVID-19 an Symptomen leiden ( Committee on Examining the Working Definition for Long COVID, Board on Health Sciences Policy, Board on Global Health, Health and Medicine Division und National Academies of Sciences, Engineering, and Medicine, 2024 ). Zu diesen Symptomen gehören im Allgemeinen Müdigkeit, kognitive Beeinträchtigung, Kurzatmigkeit, post-exertionales Unwohlsein (PEM) und autonome Störungen, wobei das klinische Erscheinungsbild und die Schwere der Erkrankung sehr unterschiedlich sein können. Long COVID kann jeden treffen, der mit dem SARS-CoV-2-Virus infiziert war, unabhängig von Alter, Geschlecht oder der Schwere der ursprünglichen Erkrankung ( Sk Abd Razak et al., 2024 ). Schätzungsweise haben mindestens 6 % der weltweit über 700 Millionen bestätigten COVID-19-Fälle Long COVID entwickelt ( Hanson et al., 2022 ). Diese anhaltende und oft behindernde Erkrankung stellt eine erhebliche Belastung für die öffentlichen Gesundheitssysteme, die Volkswirtschaften und das Wohlbefinden des Einzelnen dar, und es gibt derzeit keine allgemein anerkannte Behandlungsmethode ( Board on Health Care Services, Health and Medicine Division und National Academies of Sciences, Engineering, and Medicine, 2024 ). Daher stellt Long COVID eine dringende globale Gesundheitsherausforderung dar, die dringender Forschung und therapeutischer Innovation bedarf.
Neuere Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass mitochondriale Dysfunktion ( Szögi et al., 2025 ), veränderte Redoxhomöostase ( Vlaming-van Eijk et al., 2024 ) und veränderter Stoffwechsel ( Saito et al., 2024 ) möglicherweise zum Fortbestehen der Symptome bei Patienten mit Long COVID beitragen. Oxalacetat, ein wichtiges Zwischenprodukt des Zitronensäurezyklus, hat in präklinischen Modellen das Potenzial gezeigt, den Zellstoffwechsel zu modulieren, die mitochondriale Biogenese zu verbessern und die Neuroinflammation zu reduzieren ( Wilkins et al., 2014 ). Jüngste klinische Studien zur Oxalacetat-Supplementierung haben vielversprechende Effekte bei der Verringerung von Müdigkeit sowohl bei myalgischer Enzephalomyelitis/chronischem Erschöpfungssyndrom (ME/CFS) als auch bei Long COVID gezeigt ( Cash und Kaufman, 2022 ; Cash et al., 2024 ).
Dieser Artikel präsentiert die Ergebnisse von REGAIN, einer randomisierten, kontrollierten klinischen Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit oraler Oxalacetat-Supplementierung bei Long-COVID-Patienten. Unser primäres Ziel war es, die Sicherheit und Wirksamkeit von Oxalacetat bei der Verringerung von Müdigkeit zu bestimmen. Die Auswirkungen der Oxalacetat-Supplementierung auf körperliche und kognitive Beeinträchtigungen wurden ebenfalls untersucht. Diese Ergebnisse bieten neue Einblicke in einen möglichen Therapieansatz für diese schwächende Erkrankung.
Methoden
Versuchsaufbau
Dies war eine monozentrische, randomisierte, doppelblinde, kontrollierte klinische Studie zur Untersuchung des Einsatzes von wasserfreiem Enoloxalacetat (Oxalacetat, OAA) zur Verringerung von Fatigue bei Long-COVID-Patienten. Diese Studie verwendete eine einfache Randomisierung mit verdeckter Zuteilung. Die Flaschen mit dem Prüfprodukt wurden an einem zentralen Standort voretikettiert, um das Standortpersonal über ihren Inhalt zu täuschen. Bei Besuch 1 verteilte das Standortpersonal die Produktflaschen mit der nächsten Nummer an die Teilnehmer, ohne deren Inhalt zu kennen, und blieb bis zum Abschluss der Studie im Dunkeln. Im Verlauf der 42-tägigen Studie gab es drei persönliche Besuche: Besuch 1 (Tag 1), Besuch 2 (Tag 21) und Besuch 3 (Tag 42). Die Studie wurde im Bateman Horne Center (BHC), Salt Lake City, Utah, gemäß guter klinischer Praxis und der Deklaration von Helsinki durchgeführt und vom Institutional Review Board des Institute of Regenerative and Cellular Medicine (IRCM-2022-318) genehmigt. Nach Beginn der Patientenaufnahme wurden keine Änderungen am Studiendesign oder den Methoden vorgenommen. Dieser Versuch wurde registriert bei ClinicalTrials.gov (NCT05840237) am 28. April 2023, https://clinicaltrials.gov/study/NCT05840237 . Die Rekrutierung begann im Mai 2023 und die Studie wurde im Dezember 2024 abgeschlossen. Alle Teilnehmer gaben bei der Aufnahme eine schriftliche Einverständniserklärung ab.
Teilnehmer
Die Anzahl der Teilnehmer, die wir einschreiben wollten, wurde anhand der Ergebnisse einer früheren offenen Studie zu Oxalacetat zur Verringerung von Müdigkeit bestimmt ( Cash und Kaufman, 2022 ). Unter der Annahme einer Standardabweichung von 4 Punkten (Cohens d = 0,625), eines zweiseitigen Alpha von 0,05 und einer Teststärke von 80 % zur Erkennung eines Unterschieds zwischen den Gruppen mithilfe einer Zweistichprobenstudie t -Test wurde die erforderliche Stichprobengröße auf 45 Teilnehmer pro Gruppe geschätzt. Unter Berücksichtigung einer Abbruchrate von 10 % lag die endgültige Zielrekrutierung bei 50 Teilnehmern pro Gruppe. Wir konnten 69 männliche und weibliche Teilnehmer zwischen 18 und 65 Jahren erfolgreich rekrutieren. Insgesamt 35 Teilnehmer wurden dem Behandlungsarm (OAA-Gruppe) und 34 Teilnehmer dem Kontrollarm (Kontrollgruppe) randomisiert zugeteilt. Bei den Teilnehmern wurde von einem Arzt Long COVID diagnostiziert, nachdem eine vermutete, wahrscheinliche oder bestätigte Infektion mit SARS-CoV-2 gemäß der Definition der WHO vorlag. Zu den Zulassungskriterien gehörte die Erfüllung der Long-COVID-Falldefinition gemäß der WHO (2022) (vermutete, wahrscheinliche oder bestätigte SARS-CoV-2-Infektion), mäßige bis starke Müdigkeit und PEM, Zugang zu einem Smartphone und Internet sowie die Bereitschaft, die Studienabläufe einzuhalten. Die Ausschlusskriterien waren unkontrollierte medizinische oder psychiatrische Erkrankungen, kürzlich erfolgte Einnahme von Stimulanzien oder Oxalacetat, Schwangerschaft oder Stillzeit, ein kürzlich erlittenes erhebliches Schädel-Hirn-Trauma und ein BMI von >40.
Intervention
Das Prüfpräparat war wasserfreie Enoloxalessigsäure, die chemisch identisch mit dem im Körper vorkommenden Oxalacetat ist. Zur Beschreibung des Prüfpräparats wird der Begriff Oxalacetat (OAA) verwendet. Die Teilnehmer wurden randomisiert und erhielten täglich entweder 2.000 mg OAA oder 2.000 mg weißes Reismehl (Kontrolle). OAA wurde in Form von 500-mg-Kapseln verabreicht, die wasserfreies Enoloxalessigsäure enthielten, das im sauren Magenmilieu eine chemische Tautomerisierung zu Enol- und Ketoformen durchläuft ( Bunik und Fernie, 2009 ). Beide Formen sind natürlich vorkommende Metabolite, die über den Zitronensäurezyklus an der zellulären Energieproduktion beteiligt sind. Die Kontrollkapseln hatten dieselbe Form und Farbe wie die OAA-Kapseln und enthielten 500 mg Reismehl. Die Teilnehmer wurden angewiesen, während der Studie täglich zwei 500-mg-Kapseln zum Frühstück und zwei 500-mg-Kapseln zum Mittagessen einzunehmen. Die Teilnehmer erhielten bei jedem persönlichen Besuch einen 30-Tage-Vorrat an OAA- oder Kontrollkapseln. Die Compliance wurde während der persönlichen Besuche überwacht, indem die Flaschen der Teilnehmer eingesammelt und die verbleibenden Kapseln gezählt wurden, um die Anzahl der eingenommenen Kapseln zu bestimmen. Alle Nebenwirkungen von OAA oder der Kontrolle wurden dokumentiert. Zwei von 35 Teilnehmern der OAA-Gruppe und fünf von 34 Teilnehmern der Kontrollgruppe brachen die Einnahme ab. Während der Studie hielten sich 84 % der Oxalacetat-Gruppe und 86 % der Kontrollgruppe an die Dosierung basierend auf der Anzahl der eingenommenen Tabletten.
Ergebnismaße
Das primäre Ergebnis war eine Verringerung der Müdigkeit vom Ausgangswert bis zum Ende der Behandlung, gemessen mit dem Chalder Fatigue Questionnaire (CFQ). Der CFQ bewertet körperliche und kognitive Müdigkeit anhand einer 11-Punkte-Likert-Skala mit einem Gesamtpunktzahlbereich von 0–33 ( Chalder et al., 1993 ). Zu den sekundären Ergebnissen gehörte eine Verringerung der Symptombelastung vom Ausgangswert bis zum Ende der Behandlung, gemessen mit dem RAND-36, der die gesundheitsbezogene Lebensqualität in acht Bereichen (z. B. Energie, Schmerz und soziales Funktionieren) misst ( Hays und Morales, 2001 ), und dem DePaul Symptom Questionnaire Short Form (DSQ-SF), der die Symptombelastung in mehreren für Long COVID relevanten Bereichen erfasst ( Oliveira et al., 2023 ). Die Gesamt- und Müdigkeitsdomänenwerte wurden analysiert, und eine Responder-Definition (≥10 % Verbesserung) wurde verwendet für post hoc Analysen ( Sunnquist et al., 2019 ). Die explorativen Ergebnisse umfassten eine Bewertung der kognitiven Leistungsfähigkeit mithilfe des Defense Automated Neurobehavioral Assessment (DANA) Brain Vital, einem objektiven kognitiven Maß, das einfache Reaktionszeit (SRT), prozedurale Reaktionszeit (PRT) und Go/No-Go-Aufgaben (GNG) umfasst ( Lathan et al., 2013 ), sowie die körperliche Funktionsfähigkeit, gemessen anhand der aufrechten Aktivität (UP Time) mithilfe eines tragbaren Geräts ( Palombo et al., 2020 ).
Bei den Besuchen 1, 2 und 3 haben die Teilnehmer die CFQ-, RAND-36- und DSQ-SF-Beurteilungen abgeschlossen. Die DANA Brain Vital-Beurteilung wurde bei jedem persönlichen Besuch ebenfalls durchgeführt. Bei ihrer Ankunft im BHC luden die Teilnehmer die DANA Brain Vital-App auf ihre Smartphones herunter ( Lathan et al., 2013 ). DANA Brain Vital ist ein von der FDA zugelassener Test, der drei Messungen der Reaktionszeit und Informationsverarbeitung umfasst: einfache Reaktionszeit (SRT), prozedurale Reaktionszeit (PRT) und anhaltende Aufmerksamkeit oder GNG ( Resnick und Lathan, 2016 ). Die einzelnen Testergebnisse werden als kognitiver Effizienzwert (berechnet aus Genauigkeit × Geschwindigkeit × 60.000) und als zusammengefasster Gesamtwert der kognitiven Effizienz angegeben, der die Summe der drei kognitiven Effizienztests ist. Der SRT ist eine einfache Reaktionszeitaufgabe, bei der der Benutzer auf ein orangefarbenes Zielsymbol tippt, sobald es auf dem Bildschirm erscheint. Die PRT-Aufgabe ermöglicht die Auswahl, indem der Benutzer zwischen zwei Zeichensätzen unterscheiden muss: Wenn eine 2, 3, 4 oder 5 auf dem Bildschirm erscheint, tippt der Benutzer auf eine von zwei Schaltflächen – (2 oder 3) oder (4 oder 5). Die GNG-Aufgabe ist eine erzwungene Wahlmessung der Reaktionszeit, bei der entweder ein grauer oder ein grüner Freund auf dem Bildschirm erscheint. Der Benutzer wird angewiesen, nur auf den Bildschirm zu tippen, wenn der graue Feind erscheint.
Am Ende jedes persönlichen Besuchs erhielten die Teilnehmer ein vollständig aufgeladenes tragbares Gerät, das am Knöchel getragen wurde, um die UP Time 7 Tage nach dem Besuch kontinuierlich zu messen. Der Prozentsatz der Zeit, die die Teilnehmer in aufrechter Position (UP Time) verbrachten, wobei aufrecht definiert wurde als senkrechte Unterschenkel mit den Füßen auf dem Boden, wurde über 24 Stunden gemessen. Die Teilnehmer wurden gebeten, das Gerät 7 Tage lang kontinuierlich an der Außenseite ihres rechten unteren Knöchels zu tragen. Das tragbare Gerät wurde nur beim Baden oder Duschen abgenommen und die Teilnehmer wurden angewiesen, es so zu positionieren, als würden sie beim Duschen stehen oder beim Baden liegen. Am Ende des 7-tägigen Zeitraums schickten die Teilnehmer das tragbare Gerät per Post an das BHC zurück, wo die Rohdaten verarbeitet und gespeichert wurden. Eine detaillierte Beschreibung der Hardware, der Datenerfassung und des Datenverwaltungssystems für UP Time wurde bereits veröffentlicht ( Palombo et al., 2020 ; Sun et al., 2024 ).
Statistische Analyse
REDCap war das elektronische Datenerfassungssystem für diese Studie ( Harris et al., 2009 ). Statistische Analysen wurden mit Python (v3.11) und den Paketen Pandas, Scipy, Statsmodels und Seaborn durchgeführt. Die Daten wurden als Mittelwerte, Standardabweichungen, Standardfehler und 95%-Konfidenzintervalle zusammengefasst. Die demografischen Basisvariablen wurden zwischen den Behandlungsgruppen mithilfe von Chi-Quadrat-Tests für kategoriale Variablen verglichen. Zur Beurteilung der Gruppenäquivalenz wurden p -Werte ermittelt. Unterschiede innerhalb und zwischen den Gruppen wurden über die verschiedenen Zeitpunkte hinweg untersucht und die Effektstärken (Cohens d) berechnet, um das Ausmaß der Veränderung zu bewerten. Die Ergebnismessungen wurden mittels ANOVA mit Messwiederholung (RM-ANOVA) mit Tukeys post hoc HSD-Tests und lineare Mischeffektmodelle (LMMs) zur Bewertung der Auswirkungen von Zeit (Besuch), Behandlungsgruppe (OAA vs. Kontrolle) und deren Interaktion. Obwohl multivariate Normalität eine theoretische Annahme der RM-ANOVA ist, umfasste unsere Analyse univariate wiederholte Messungen über die drei Zeitpunkte hinweg. Die RM-ANOVA ist unter diesen Bedingungen im Allgemeinen robust gegenüber moderaten Abweichungen von der Normalität, insbesondere bei ausgewogenen Gruppengrößen und kurzen Zeitrahmen ( Blanca et al., 2017 ). Normalität und Homoskedastizität wurden durch visuelle Inspektion der Residuen bewertet und die Robustheit der Ergebnisse durch erneutes Ausführen der Modelle mit LMMs überprüft.
Die kognitiven Funktionen wurden mit dem DANA Brain Vital-Test bewertet. Um die Variabilität der Ausgangswerte zu berücksichtigen, wurden alle Werte auf den ersten Besuch normalisiert und als prozentuale Veränderung vom Ausgangswert ausgedrückt. Unterschiede zwischen den Gruppen in der prozentualen Veränderung wurden anhand unabhängiger Stichproben analysiert. t -Tests, und die Ergebnisse wurden als Boxplots visualisiert. Aufgrund der nicht-normalen Verteilung und des Vorhandenseins von Ausreißern in den DANA Brain Vital-Werten für kognitive Effizienz wurden Median und Interquartilsabstand (IQR) verwendet, um die zentrale Tendenz und Variabilität zusammenzufassen.
Um den Zusammenhang zwischen Müdigkeitsreduktion und kognitiver Verbesserung zu untersuchen, führten wir eine Responderanalyse durch. Als DSQ-SF-Responder wurden Teilnehmer definiert, die zwischen Besuch 1 und Besuch 3 eine ≥ 10%ige Reduktion der Gesamtsymptombelastung erreichten. Mithilfe linearer Regressionsmodelle wurde untersucht, ob der DSQ-SF-Responderstatus eine prozentuale Veränderung des Gesamtwerts der kognitiven Leistungsfähigkeit bis Besuch 3 vorhersagte. Die Regressionsmodelle wurden nach Behandlungsgruppen stratifiziert, um zu beurteilen, ob sich dieser Zusammenhang zwischen der OAA- und der Kontrollgruppe unterschied. Die Modellkoeffizienten ( β ₁) stellen die mittlere Differenz der prozentualen kognitiven Verbesserung zwischen den Respondern und den Non-Respondern dar. R-Quadrat-Werte und Zur Beurteilung der Modellanpassung und der statistischen Signifikanz wurden p -Werte ermittelt. Alle statistischen Tests waren zweiseitig, wobei die Signifikanz definiert war als p -Wert < 0,05.
Ergebnisse
An dieser Studie nahmen 69 Teilnehmer teil, von denen 35 der OAA-Gruppe und 34 der Kontrollgruppe zugeteilt wurden ( Abbildung 1 ). Zwei Teilnehmer der OAA-Gruppe wurden wegen mangelnder Compliance und fehlender Nachbeobachtung vorzeitig aus der Studie genommen. Fünf Teilnehmer der Kontrollgruppe schieden aus folgenden Gründen vorzeitig aus: Ein Teilnehmer wollte nicht teilnehmen, nachdem er erfahren hatte, dass OAA chemisch synthetisiert wurde; ein Teilnehmer war umgezogen und konnte nicht zu den persönlichen Terminen erscheinen; ein Teilnehmer litt unter Kopfschmerzen, Unruhe und einem Taubheitsgefühl im Gesicht, möglicherweise im Zusammenhang mit der Studienteilnahme; ein Teilnehmer war kurz nach der Einnahme des Prüfpräparats extrem erschöpft und ein Teilnehmer war nicht konform, da er die Einnahme des Prüfpräparats abgesetzt hatte, ohne das Studienpersonal zu benachrichtigen. Die demografischen Basismerkmale waren zwischen der OAA- und der Kontrollgruppe weitgehend ausgewogen, und es gab keine statistisch signifikanten Unterschiede hinsichtlich Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit, Bildung, Krankheitsdauer oder den meisten Beschäftigungskategorien. Der einzige signifikante Unterschied war ein höherer Anteil von Teilnehmern in der Kontrollgruppe, die derzeit berufstätig waren ( p = 0,038; Tabelle 1 ).
Abbildung 1. Teilnehmerfluss durch die klinische Studie.
Tabelle 1. Demografische Daten der Teilnehmer.
Müdigkeit, gemessen mit dem CFQ, war das primäre Ergebnis. Es gab keine statistisch signifikanten Unterschiede in der Verbesserung zwischen der OAA- und der Kontrollgruppe für einzelne CFQ-Punkte oder den CFQ-Gesamtwert ( Tabelle 2 ). Die Effektstärke zwischen den Gruppen (Cohens d) für die Veränderung des CFQ-Gesamtwerts zwischen Besuch 1 und Besuch 3 betrug −0,093, was auf einen vernachlässigbaren und nicht signifikanten Unterschied in der Müdigkeitsreduktion zwischen den Gruppen hindeutet.
Tabelle 2. Mittlere Veränderung der CFQ-Item-Wertungen von Besuch 1 zu Besuch 3 (negativer mittlerer Veränderungswert = Symptomverbesserung).
Der RAND-36 wurde als sekundäres Ergebnismaß zur Beurteilung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität verwendet. Von den acht ausgewerteten Bereichen zeigte nur der Energiebereich einen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den Gruppen. Die RM-ANOVA für den Energiebereich ergab einen signifikanten Haupteffekt der Zeit (F(2,126) = 28,3, p < 0,001), jedoch keinen signifikanten Haupteffekt der Gruppe (F(1,63) = 2,9, p = 0,09) oder der Interaktion Gruppe × Zeit (F(2,126) = 0,82, p = 0,44). Die Tukey- Post-hoc -Tests zeigten, dass der Unterschied zwischen den Gruppen in den Energiewerten nur bei Besuch 1 statistisch signifikant war, wo die OAA-Gruppe niedrigere Energieniveaus (Mittelwert ± SE: 10 ± 2,3) als die Kontrollgruppe (18 ± 2,1; p = 0,01) meldete ( Tabelle 3 ). Bei den Besuchen 2 und 3 wurden keine signifikanten Unterschiede beobachtet, obwohl die durchschnittlichen Energiewerte in der Kontrollgruppe zahlenmäßig höher blieben.
Tabelle 3. RAND-36-Domänenwerte nach Gruppe und Besuch mit den Tukey- Post-hoc- Vergleichen (Mittelwert ± SE).
Der DSQ-SF wurde zur Erfassung der Müdigkeit und der Gesamtsymptombelastung verwendet ( Abbildung 2 ). Die RM-ANOVA zeigte einen signifikanten Haupteffekt der Zeit sowohl für die Müdigkeit (F(2,122) = 22,4, p < 0,001) und Gesamtsymptombelastung (F(2,122) = 18,7, p < 0,001), sowie signifikante Gruppe × Zeit-Interaktionen (Müdigkeit: F(2,122) = 5,6, p = 0,005; Gesamt-DSQ-SF-Score: F(2,122) = 3,7, p = 0,028), was darauf hindeutet, dass die OAA-Gruppe im Laufe der Zeit größere Symptomverbesserungen erfuhr als die Kontrollgruppe. Der Haupteffekt der Gruppe war nicht statistisch signifikant (Müdigkeit: p = 0,119; Gesamt-DSQ-SF-Score: p = 0,143), was auf ähnliche durchschnittliche Symptomniveaus in den Gruppen hindeutet. Der Tukey post hoc Vergleiche bestätigten, dass die Müdigkeitswerte in der OAA-Gruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe bei Besuch 2 signifikant niedriger waren ( p = 0,012), was auf eine frühere Symptomverbesserung in der Behandlungsgruppe hindeutet. Bei Besuch 3 hatten sich beide Gruppen verbessert, und der Unterschied zwischen den Gruppen war nicht mehr statistisch signifikant ( p = 0,088), obwohl die OAA-Gruppe weiterhin numerisch niedrigere Müdigkeitswerte aufwies. Abbildung 2 zeigt die Veränderungen der Müdigkeit und der Gesamt-DSQ-SF-Symptomwerte für jede Gruppe bei den Besuchen 2 und 3. Eine Responder-Analyse (definiert als eine ≥ 10%ige Verringerung des Gesamt-DSQ-SF-Werts zwischen Besuch 1 und Besuch 3) zeigte, dass 63 % der Teilnehmer in der OAA-Gruppe und 41 % in der Kontrollgruppe die Responder-Kriterien erfüllten; dieser Unterschied war jedoch nicht statistisch signifikant ( p = 0,118).
Die UP-Zeit wurde als exploratives Ergebnis verwendet, um die Auswirkungen von Oxalacetat auf die Zeit zu untersuchen, die man aufrecht mit den Füßen auf dem Boden verbringt (einschließlich des Sitzens mit den Füßen auf dem Boden). Bei keinem Besuch gab es einen statistisch signifikanten Unterschied in der durchschnittlichen UP-Zeit zwischen der OAA- und der Kontrollgruppe.
Brain Fog, ein häufiges und schwächendes Symptom von Long COVID, wurde mit dem DANA Brain Vital bewertet. RM-ANOVA zeigte signifikante Haupteffekte der Zeit für alle kognitiven Domänen: SRT (F(2, 136) = 52,20, p < 0,0001), PRT (F(2, 136) = 38,62, p < 0,0001), GNG (F(2, 136) = 59,02, p < 0,0001) und die gesamte kognitive Effizienz (F(2, 136) = 59,41, p < 0,0001), was auf eine allgemeine Verbesserung der kognitiven Leistung über die Besuche hinweg hindeutet. Um zu bewerten, ob sich die OAA- und Kontrollgruppen im Laufe der Zeit unterschiedlich verbesserten, wurde ein LMM mit einem Interaktionsterm zwischen Gruppe und Besuch durchgeführt. Die prozentualen Veränderungen der SRT-, PRT-, GNG- und Gesamtkognitiven Effizienzwerte sind in Abbildung 3. Die SRT verbesserte sich in beiden Gruppen und es gab zu keinem Zeitpunkt Unterschiede zwischen den Gruppen ( p = 0,054 bei Besuch 2; p = 0,091 bei Besuch 3). Die OAA-Gruppe zeigte bei Besuch 2 eine signifikant größere Verbesserung der PRT (+10,5 % vs. –0,3 %; p = 0,012) und Besuch 3 (+14,1 % vs. –1,4 %; p = 0,011) im Vergleich zur Kontrollgruppe. Bei Besuch 2 gab es keine Unterschiede bei GNG ( p = 0,547); bei Besuch 3 zeigte die OAA-Gruppe jedoch eine signifikant größere Verbesserung bei GNG im Vergleich zur Kontrollgruppe (+10,0 % vs. +0,9 %; p = 0,017). Der Vergleich der prozentualen Veränderung der gesamten kognitiven Leistungsfähigkeit zwischen den Gruppen ergab eine signifikant größere Verbesserung in der OAA-Gruppe sowohl bei Besuch 2 (durchschnittliche Veränderung: +8,7 % vs. +0,2 %; p = 0,021) und Besuch 3 (+10,7 % vs. –0,04 %; p = 0,007), was auf einen deutlichen kognitiven Nutzen im Vergleich zur Kontrollgruppe hindeutet.
Abbildung 3. Prozentuale Veränderung der kognitiven Leistungsmaße von Besuch 1 zu den Besuchen 2 und 3 für die OAA- und Kontrollgruppen. Boxplots zeigen die prozentuale Veränderung für einfache Reaktionszeit, prozedurale Reaktionszeit, Go/No-Go und die Gesamtpunktzahl der kognitiven Effizienz. Die Veränderungen sind auf die Punktzahl jedes Teilnehmers bei Besuch 1 normiert. Horizontale Linien innerhalb der Boxen zeigen Mediane an; die Boxen umfassen den Interquartilbereich und Whisker reichen bis 1,5 × IQR. Ausreißer werden als einzelne Punkte dargestellt. Vergleiche zwischen den Gruppen wurden mithilfe unabhängiger t -Tests für jeden Besuch durchgeführt. Genaue p -Werte sind in jedem Panel vermerkt. Rote Schrift zeigt statistisch signifikante Unterschiede an ( p < 0,05).
In der OAA-Gruppe war der DSQ-SF-Responder-Status signifikant mit einer kognitiven Verbesserung verbunden. Die DSQ-SF-Responder in der OAA-Gruppe zeigten bei Besuch 3 einen durchschnittlich um 19,8 % höheren Anstieg der DANA-Kognitionswerte als die Non-Responder ( β = 19,81, p = 0,0013), mit einem R 2 von 0,29, was darauf hindeutet, dass fast 29 % der Varianz der kognitiven Verbesserung durch die Symptomreaktion erklärt wurden. Im Gegensatz dazu war in der Kontrollgruppe der Zusammenhang zwischen der DSQ-SF-Reaktion und der DANA-Verbesserung schwächer und nicht statistisch signifikant (β = 8,70, p = 0,1091, R 2 = 0,08). Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass im Rahmen der OAA-Behandlung eine Verringerung der Symptombelastung stärker mit einer Verbesserung der kognitiven Funktion einherging.
Insgesamt wurde die Behandlung mit OAA gut vertragen. Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TEAEs) traten bei 15 Teilnehmern (43 %) in der OAA-Gruppe und 10 Teilnehmern (29 %) in der Kontrollgruppe auf ( Tabelle 4 ). Es gab ein SAE in der OAA-Gruppe, Costochondritis, das bei Besuch 2 als möglicherweise behandlungsbedingt gemeldet wurde und bis Besuch 3 abgeklungen war. Die meisten TEAEs waren entweder leicht (25 %) oder mittelschwer (10 %). TEAEs, die als möglicherweise behandlungsbedingt mit dem Prüfpräparat in Zusammenhang stehend angesehen wurden, wurden bei 10 (14 %) aller Teilnehmer gemeldet. Es wurden keine TEAEs als wahrscheinlich behandlungsbedingt gemeldet. Die von den Teilnehmern erlebten TEAEs sind in Tabelle 5. Infektionen waren die häufigsten TEAEs unter allen Teilnehmern: Fünf (7 %) erkrankten an Infektionen der oberen Atemwege, drei (4 %) wurden mit COVID-19 diagnostiziert und zwei (3 %) berichteten über Erkältungssymptome. Magen-Darm-Probleme waren die zweithäufigsten TEAEs: Drei (4 %) Teilnehmer litten unter Bauchschmerzen, zwei (4 %) unter Erbrechen und einer (1 %) unter Durchfall. Alle anderen gemeldeten TEAEs traten jeweils nur bei einem Teilnehmer auf.
Tabelle 4. Übersicht über behandlungsbedingte Nebenwirkungen.
Tabelle 5. Bei den Teilnehmern gemeldete, während der Behandlung aufgetretene unerwünschte Ereignisse.
Diskussion
In dieser randomisierten, kontrollierten Studie wurden die Auswirkungen einer OAA-Supplementierung auf Müdigkeit, kognitive Funktionen und Symptombelastung bei Personen mit Long COVID untersucht. Obwohl das primäre Ergebnis, die Verringerung der Müdigkeit gemessen am CFQ, keine statistische Signifikanz erreichte, deutet das Muster der Ergebnisse der sekundären und explorativen Messungen auf einen potenziellen klinischen Nutzen von OAA für diese Bevölkerungsgruppe hin.
Der CFQ zeigte in beiden Behandlungsarmen ähnliche Verbesserungen, wobei die Effektstärke zwischen den Gruppen vernachlässigbar war. Dies unterstreicht die begrenzte Sensitivität des CFQ bei der Erkennung von Behandlungseffekten bei Long COVID, insbesondere angesichts der komplexen, mehrdimensionalen Natur der Fatigue bei dieser Erkrankung ( Gladwell et al., 2024 ). Im Gegensatz dazu stellte der DSQ-SF, ein für ME/CFS entwickeltes und zur Beurteilung von Long COVID verwendetes Instrument zur Messung von Symptomen in mehreren Domänen, bis zum zweiten Besuch eine signifikant stärkere Verringerung der Fatigue und der Gesamtsymptombelastung in der OAA-Gruppe fest ( McGarrigle et al., 2024 ). Obwohl die Responderrate zwischen den Gruppen keine statistische Signifikanz erreichte, unterstreichen diese Ergebnisse, wie wichtig es ist, Ergebnismaße wie den DSQ-SF auszuwählen, die darauf ausgelegt sind, klinisch bedeutsame Veränderungen in heterogenen Krankheitspopulationen zu erkennen.
Zusätzliche Erkenntnisse lieferte der RAND-36-Test, der die gesundheitsbezogene Lebensqualität misst. Von den acht untersuchten Bereichen zeigte nur der Energiebereich zu Beginn einen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den Gruppen, wobei die OAA-Gruppe niedrigere Werte aufwies. Dieser Unterschied blieb jedoch im Laufe der Zeit nicht bestehen, und es zeigten sich keine Gruppen-Zeit-Interaktionen. Dies deutet darauf hin, dass die allgemeinen Verläufe der Lebensqualität in den Gruppen ähnlich waren. Diese Ergebnisse unterstreichen die Notwendigkeit von Ergebnismessungen, die auf kurzfristige Symptomänderungen reagieren und auf die klinischen Merkmale von Long COVID zugeschnitten sind.
Kognitive Dysfunktion oder „Gehirnnebel“ ist ein charakteristisches und äußerst behinderndes Merkmal von Long COVID ( Thaweethai et al., 2023 ; Davis et al., 2021 ). Mindestens 57 % der Personen mit Long COVID gaben an, täglich kognitive Symptome zu haben, und chronische kognitive Symptome können noch Monate oder Jahre anhalten ( Zhao et al., 2024 ; Jaywant et al., 2024 ). Die objektiven kognitiven Ergebnisse dieser Studie liefern weitere Belege für den potenziellen therapeutischen Nutzen von OAA. Die Teilnehmer, die OAA erhielten, zeigten im Vergleich zur Kontrollgruppe signifikant größere Verbesserungen der prozeduralen Reaktionszeit, der Go/No-Go-Leistung und der gesamten kognitiven Leistungsfähigkeit. Diese Veränderungen übertrafen die Schwellenwerte, die zuvor mit einer funktionellen kognitiven Erholung in Verbindung gebracht wurden, und traten bis zum zweiten Besuch auf, was auf ein relativ schnelles Ansprechen auf die Behandlung hindeutet ( Jaywant et al., 2024 ; Vidoni et al., 2021 ). Darüber hinaus waren kognitive Verbesserungen in der OAA-Gruppe signifikant mit einer Verringerung der Symptombelastung verbunden – ein Zusammenhang, der in der Kontrollgruppe nicht beobachtet wurde. Diese Ergebnisse stehen im Einklang mit früheren Belegen für die neuroprotektiven und neurometabolischen Vorteile von Oxalacetat, wie z. B. seiner Fähigkeit, die mitochondriale Biogenese zu stimulieren, Neuroinflammation zu reduzieren und die neurologische Glukoseaufnahme zu erhöhen ( Wilkins et al., 2014 ; Wilkins et al., 2016 ; Onuki et al., 2025 ).
Bemerkenswerterweise wurde eine signifikante Basiskorrelation zwischen kognitiver Leistung und Symptomschwere nur in der OAA-Gruppe beobachtet. Dies deutet darauf hin, dass die Kopplung von Symptom und Kognition bei Personen mit stärkeren Basisbeeinträchtigungen besonders ausgeprägt sein könnte. Dieser Zusammenhang schwächte sich mit der Zeit ab, was möglicherweise auf einen therapeutischen Entkopplungseffekt hindeutet, bei dem Verbesserungen der systemischen Symptome und der kognitiven Dysfunktion parallel, aber unabhängig voneinander auftreten, möglicherweise aufgrund der neurometabolischen Wirkungen von OAA ( Wilkins et al., 2016 ).
Trotz Verbesserungen der Symptombelastung und der kognitiven Funktion unterschied sich die UP-Zeit, ein objektiver Indikator für die in aufrechter Position verbrachte Zeit, zu keinem Zeitpunkt zwischen den Gruppen. Es wurde gezeigt, dass die UP-Zeit Patienten mit ME/CFS anhand des Schweregrads der Erkrankung und der selbstberichteten Anzahl an Stunden aufrechter Aktivität unterscheidet ( Palombo et al., 2020 ). Dies könnte darauf hindeuten, dass die Auswirkungen von OAA domänenspezifisch sind und die Kognition und subjektive Symptome beeinflussen, ohne sich in messbaren Veränderungen der aufrecht verbrachten Zeit niederzuschlagen.
Die OAA wurde gut vertragen und wies ein mit der Kontrollgruppe vergleichbares Sicherheitsprofil auf. Es wurden keine schwerwiegenden Nebenwirkungen auf die Intervention zurückgeführt, und die Mehrzahl der behandlungsbedingten Ereignisse war leicht bis mittelschwer.
Diese Studie weist mehrere Einschränkungen auf. Die geringe Stichprobengröße erhöhte das Risiko von Ungleichgewichten im Ausgangswert, einschließlich Unterschieden im Beschäftigungsstatus, die auf unterschiedliche Grade funktioneller Beeinträchtigungen hinweisen können. Die 42-tägige Dauer war möglicherweise zu kurz, um Veränderungen der aufrechten Aktivität, der körperlichen Funktion oder einer anhaltenden Symptomlinderung zu erfassen. Zudem fehlte dem CFQ möglicherweise die Sensitivität, um bedeutsame Behandlungseffekte in dieser Population zu erkennen. Schließlich schränken das Single-Site-Design und das Fehlen biologischer Marker die Generalisierbarkeit der Ergebnisse und die mechanistische Interpretation ein.
Obwohl das primäre Ergebnis nicht erreicht wurde, liefert die Konvergenz der DSQ-SF-Ergebnisse, der objektiven kognitiven Verbesserungen und der Symptom-Kognitions-Kopplungsmuster insgesamt ermutigende Hinweise auf die therapeutische Wirksamkeit von OAA. Diese Ergebnisse stützen die weitere Untersuchung von OAA in größeren, längerfristigen Studien mit multidimensionalen und reaktionsfähigen Ergebnismessungen, die auf die Komplexität von Long COVID zugeschnitten sind.
Abschluss
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass das primäre Ergebnis der Müdigkeitsreduktion, gemessen mit dem CFQ, zwar keine statistische Signifikanz erreichte, die Analysen der sekundären und explorativen Ergebnisse jedoch Hinweise darauf liefern, dass OAA Personen mit Long COVID klinisch bedeutsame Vorteile bieten kann. Diese Ergebnisse untermauern das Potenzial von OAA, die Symptombelastung und die kognitive Funktion über einen 42-tägigen Behandlungszeitraum im Vergleich zur Kontrollgruppe zu verbessern. Der Zusammenhang zwischen Symptomreaktion und kognitiver Verbesserung in der Behandlungsgruppe unterstützt die potenzielle biologische Aktivität von OAA zusätzlich. Diese Ergebnisse unterstreichen, wie wichtig es ist, sowohl subjektive als auch objektive Endpunkte sowie Responderanalysen und Effektstärkenschätzungen einzubeziehen, um die Behandlungseffekte bei Long COVID vollständig zu bewerten. Oxalacetat wurde gut vertragen, und die Ergebnisse dieser Studie unterstreichen die Notwendigkeit größerer, längerfristiger Studien, um seine Wirksamkeit zu bestätigen und seine Wirkmechanismen weiter aufzuklären.
Datenverfügbarkeitserklärung
Die Rohdaten, die die Schlussfolgerungen dieses Artikels stützen, werden von den Autoren ohne unangemessene Vorbehalte zur Verfügung gestellt.
Ethikerklärung
Diese Studie wurde vom Institut für Regenerative und Zelluläre Medizin genehmigt. Sie wurde gemäß den lokalen gesetzlichen und institutionellen Anforderungen durchgeführt. Die Teilnehmer gaben ihre schriftliche Einverständniserklärung zur Teilnahme an dieser Studie ab.
Autorenbeiträge
SV: Konzeptualisierung, Datenkuratierung, formale Analyse, Mittelbeschaffung, Untersuchung, Methodik, Projektverwaltung, Ressourcen, Software, Überwachung, Validierung, Visualisierung, Schreiben – Originalentwurf, Schreiben – Überprüfung und Bearbeitung. CR: Datenkuratierung, Untersuchung, Methodik, Projektverwaltung, Ressourcen, Schreiben – Überprüfung und Bearbeitung. JB: Untersuchung, Methodik, Schreiben – Überprüfung und Bearbeitung. BB: Datenkuratierung, Untersuchung, Methodik, Projektverwaltung, Schreiben – Überprüfung und Bearbeitung. SI: Datenkuratierung, Methodik, Schreiben – Überprüfung und Bearbeitung. AO: Datenkuratierung, Methodik, Schreiben – Überprüfung und Bearbeitung. PP: Methodik, Schreiben – Überprüfung und Bearbeitung. SM: Datenkuratierung, Software, Schreiben – Überprüfung und Bearbeitung. SR: formale Analyse, Untersuchung, Methodik, Software, Überwachung, Validierung, Schreiben – Originalentwurf. DK: Konzeptualisierung, Methodik, Schreiben – Überprüfung und Bearbeitung. AC: Konzeptualisierung, Mittelbeschaffung, Methodik, Schreiben – Überprüfung und Bearbeitung. LB: Konzeptualisierung, Untersuchung, Überwachung, Schreiben – Überprüfung und Bearbeitung.
Finanzierung
Der/Die Autor(en) erklären, dass sie für die Forschung und/oder Veröffentlichung dieses Artikels finanzielle Unterstützung erhalten haben. Diese Studie wurde von Terra Biological LLC finanziert, die kommerziell erhältliches wasserfreies Enoloxalacetat als medizinisches Nahrungsmittel anbietet.
Danksagung
Die Autoren danken den Long-COVID-Patienten, die an dieser klinischen Studie teilgenommen haben.
Interessenkonflikt
AC ist leitender Angestellter bei Terra Biological, LLC, dem Unternehmen, das die Finanzierung dieser klinischen Studie übernahm und an der Vermarktung von wasserfreiem Enoloxalacetat beteiligt ist. Terra Biological LLC unterstützte SV finanziell bei der Durchführung der Datenanalyse und der Veröffentlichung der Ergebnisse dieser Studie.
Die übrigen Autoren erklären, dass die Forschung ohne jegliche kommerzielle oder finanzielle Beziehungen durchgeführt wurde, die als potenzieller Interessenkonflikt ausgelegt werden könnten.
Die Autoren erklären, dass diese Studie von Terra Biological LLC finanziert wurde. Der Geldgeber war wie folgt an der Studie beteiligt: 1) Herstellung und Verpackung des Prüfpräparats, 2) Randomisierung mit verdeckter Zuteilung, 3) Kennzeichnung des Prüfpräparats und Verteilung an das Prüfzentrum, 4) Aufbewahrung der verdeckten Zuteilung bis zum Studienende und Freigabe an die Prüfer zur Datenanalyse.
Aussage zur generativen KI
Der/Die Autor(en) erklären, dass bei der Erstellung dieses Manuskripts keine Gen AI verwendet wurde.
Anmerkung des Herausgebers
Alle in diesem Artikel geäußerten Aussagen sind ausschließlich die der Autoren und spiegeln nicht notwendigerweise die Aussagen ihrer verbundenen Organisationen oder des Herausgebers, der Herausgeber und der Gutachter wider. Für die in diesem Artikel bewerteten Produkte oder die Aussagen des Herstellers wird vom Herausgeber weder eine Garantie noch eine Unterstützung übernommen.
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Schlüsselwörter: Oxalacetat, Long COVID, Müdigkeit, kognitive Beeinträchtigung, randomisierte klinische Studie
Zitat: Vernon SD, Rond C, Bell J, Butler B, Isolampi S, Otteson A, Phalwane P, Mower S, Roundy S, Kaufman DL, Cash AB und Bateman L (2025) REGAIN: eine randomisierte kontrollierte klinische Studie mit Oxalacetat zur Linderung der Symptome von Long COVID. Vorderseite. Neurosci . 19:1627462. doi: 10.3389/fnins.2025.1627462
Bearbeitet von:
Sławomir Kujawski , Ludwik Rydygier Collegium Medicum in Bydgoszcz, Nikolaus-Kopernikus-Universität in Toruń, PolenBewertet von:
Anthony V. Incognito , Memorial University of Newfoundland, KanadaDavid Justin Levinthal , University of Pittsburgh, Vereinigte Staaten
Jaime Camacho Ruiz , Universidad Autónoma del Estado de México, Mexiko
Copyright © 2025 Vernon, Rond, Bell, Butler, Isolampi, Otteson, Phalwane, Mower, Roundy, Kaufman, Cash und Bateman. Dies ist ein Open-Access-Artikel, der unter den Bedingungen der Creative Commons Attribution License (CC BY) . Die Verwendung, Verbreitung und Vervielfältigung in anderen Foren ist gestattet, sofern der/die ursprüngliche Autor(en) und der/die Urheberrechtsinhaber genannt werden und die Originalveröffentlichung in dieser Zeitschrift gemäß anerkannter wissenschaftlicher Praxis zitiert wird. Eine Verwendung, Verbreitung oder Vervielfältigung, die diesen Bedingungen nicht entspricht, ist nicht gestattet.
https://www.frontiersin.org/journals/neuroscience/articles/10.3389/fnins.2025.1627462/full