Clinical Study: Oxaloacetate Treatment For Mental And Physical Fatigue In Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome (ME/CFS) and Long-COVID fatigue patients: a non-randomized controlled clinical trial

Klinische Studie: Oxalacetat-Behandlung bei geistiger und körperlicher Erschöpfung bei Patienten mit Myalgischer Enzephalomyelitis/Chronischem Erschöpfungssyndrom (ME/CFS) und Long-COVID-Erschöpfung: eine nicht randomisierte kontrollierte klinische Studie

Eine klinische Studie, die vom Journal of Translational Medicine, einer Publikation von Springer/Nature, begutachtet und veröffentlicht wurde, berichtet über eine signifikant reduzierte mentale und körperliche Ermüdung bei Patienten mit Myalgischer Enzephalomyelitis/Chronischem Fatigue-Syndrom (ME/CFS) und Long COVID durch die Verabreichung von oralem wasserfreiem Enol-Oxalacetat (Oxaloacetat CFS), einem medizinischen Lebensmittel.

  • Die Studie umfasste eine sechswöchige Oxalacetat-Behandlung unter Verwendung einer dosissteigernden Methodik, die von 500 mg zweimal täglich bis zu 1.000 mg dreimal täglich reichte.
  • Zu den Studienteilnehmern gehörten ME/CFS-Patienten mit einer durchschnittlichen Diagnose von 8,9 Jahren und Long COVID-Patienten mit Symptomen seit mindestens 6 Monaten.
  • ME/CFS-Patienten erhielten Oxalacetat-Dosen von:
    • 500 mg zweimal täglich
    • 1.000 mg zweimal täglich
    • 1.000 mg dreimal täglich
    • Die Reduzierung der Müdigkeit war dosisabhängig:
      • 21,7 % Reduktion bei der niedrigsten Dosis
      • 33,3 % Reduktion bei der höchsten Dosis nach sechs Wochen
  • Long COVID-Patienten erhielten:
    • 500 mg zweimal täglich
    • 1.000 mg zweimal täglich
    • Müdigkeit um bis zu 46,8 % in sechs Wochen reduziert

Abstract

Hintergrund

Es gibt keine zugelassene pharmazeutische Intervention für Myalgische Enzephalomyelitis/Chronisches Fatigue-Syndrom (ME/CFS). Die Müdigkeit bei diesen Patienten kann Jahrzehnte andauern. Long COVID kann sich zu ME/CFS entwickeln, und derzeit wird geschätzt, dass bis zu 20 Millionen Amerikaner nach COVID signifikante Symptome haben, wobei das häufigste Symptom Müdigkeit ist. Wasserfreies Enol-Oxalacetat (AEO), ein Nahrungsergänzungsmittel, soll anekdotisch körperliche und geistige Müdigkeit lindern und ist bei ME/CFS-Patienten vermindert. Hier untersuchen wir die Verwendung höher dosierter AEO als medizinisches Lebensmittel zur Linderung pathologischer Müdigkeit.

Methoden

ME/CFS- und Long-COVID-Patienten wurden in eine offene, dosissteigernde, nicht-randomisierte kontrollierte klinische „Proof of Concept“-Studie mit 500 mg AEO-Kapseln aufgenommen. Die Kontrolle erfolgte durch eine historische ME/CFS-Fatigue-Studie und eine unterstützende Metaanalyse, die eine durchschnittliche Verbesserung mit oralem Placebo unter Verwendung der Chalder-Skala von 5,9 % gegenüber dem Ausgangswert zeigte. Zu Studienbeginn waren 73,7 % der ME/CFS-Patienten Frauen, das Durchschnittsalter betrug 47 Jahre und die Dauer der ME/CFS seit der Diagnose 8,9 Jahre. Die Long-COVID-Patienten waren eine zufällige Gruppe, die auf Social-Media-Werbung (Facebook) mit Symptomen seit mindestens 6 Monaten reagierte. ME/CFS-Patienten erhielten sechs Wochen lang separate Dosen von 500 mg AEO BID (N = 23), 1.000 mg AEO BID (N = 29) und 1.000 mg AEO TID (N = 24). Long-COVID-Patienten erhielten 500 mg AEO BID (N = 22) und 1.000 mg AEO (N = 21), ebenfalls über einen Zeitraum von sechs Wochen. Das primäre Endpunktmaß war der Vergleich der Ausgangswerte mit den Ergebnissen nach 6 Wochen anhand des Chalder Fatigue Scores (Likert-Skala) im Vergleich zu historischem Placebo. Die getestete Hypothese wurde vor der Datenerhebung formuliert.

Ergebnisse

76 ME/CFS-Patienten (73,7 % Frauen, mittleres Alter 47) zeigten nach 6 Wochen eine durchschnittliche Reduktion der Müdigkeit, gemessen mit dem „Chalder Fatigue Questionnaire“, von 22,5 % bis 27,9 % gegenüber dem Ausgangswert (P < 0,005) (Likert-Skala). Sowohl die körperliche als auch die geistige Müdigkeit waren gegenüber dem Ausgangswert und historischem Placebo signifikant verbessert. Die Linderung der Müdigkeit bei ME/CFS-Patienten nahm dosisabhängig zu, von 21,7 % bei 500 mg BID auf 27,6 % bei 1000 mg Oxalacetat BID und auf 33,3 % bei 1000 mg TID. Die Müdigkeit bei Long-COVID-Patienten wurde innerhalb von 6 Wochen um bis zu 46,8 % signifikant reduziert.

Schlussfolgerungen

Nach 6 Wochen Behandlung wurde eine signifikante Reduktion der körperlichen und geistigen Müdigkeit bei ME/CFS- und Long-COVID-Patienten festgestellt. Da es bei der Linderung von Müdigkeit für Millionen von ME/CFS- und Long-COVID-Patienten bisher kaum Fortschritte gab, kann wasserfreies Enol-Oxalacetat diesem wichtigen medizinischen Bedarf gerecht werden. Weitere Studien zur Oxalacetat-Supplementierung zur Behandlung von ME/CFS und Long COVID sind gerechtfertigt.

Studienregistrierung https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04592354 Registriert am 19. Oktober 2020.

Grafische Zusammenfassung

1.000 mg BID normalisierte Müdigkeitsdaten für Baseline, 2 Wochen und 6 Wochen, bewertet mit 3 validierten Müdigkeits-Fragebögen

Eckpunkte

Frage: Kann die Normalisierung des Stoffwechsels mit Oxalacetat dazu beitragen, die Müdigkeit bei ME/CFS und Long COVID zu reduzieren?

Ergebnisse: Patienten mit ME/CFS und Long-COVID, die mit oralen wasserfreien Enol-Oxalacetat-Kapseln behandelt wurden, zeigten innerhalb von 6 Wochen hochsignifikante Reduktionen der körperlichen und geistigen Müdigkeit.

Bedeutung: Pathologische Müdigkeit ist ein ungelöstes medizinisches Problem, das bei ME/CFS, Long-COVID und anderen Krankheiten weit verbreitet ist. Hier hat die Behandlung zur Normalisierung des Stoffwechsels mit wasserfreiem Enol-Oxalacetat zum ersten Mal Verbesserungen bei pathologischer Müdigkeit gezeigt.

Hintergrund

Physiologische Müdigkeit ist den meisten Menschen bekannt und resultiert hauptsächlich aus Anstrengung [1]. Sie kann auch durch Schlafmangel oder längeres Wachsein, gestörten zirkadianen Rhythmus oder erhöhte Arbeitsbelastung verursacht werden [2]. Im Gegensatz dazu ist pathologische Müdigkeit oder pathologische Erschöpfung mehr als nur Müdigkeit [3] und bezieht sich auf körperliche und geistige Müdigkeit, die durch Virusinfektionen, bakterielle Infektionen, Traumata, Krankheiten, Überarbeitung, Übertraining, epigenetische oder genetische Veränderungen verursacht werden kann, die zu körperlicher und geistiger Müdigkeit führen, die durch Bettruhe nicht verbessert und durch körperliche oder geistige Aktivität verschlimmert werden kann.

Physiologische Müdigkeit wird durch neurologische Veränderungen, Kalziumspiegelveränderungen, Blutfluss und Sauerstoffspiegel, reduzierte ATP-Energiespiegel und Glykogenspiegel sowie einen Anstieg intrazellulärer Metaboliten wie H+, Laktat, Pi und ROS verursacht [4]. Am wichtigsten ist, dass diese physiologischen Veränderungen durch Ruhe rückgängig gemacht werden.

Im Gegensatz dazu können bei pathologischer Müdigkeit zwar einige der gleichen physiologischen Veränderungen auftreten, die auch bei physiologischer Müdigkeit zu beobachten sind, es gibt jedoch viele zusätzliche Stoffwechselveränderungen, die bei pathologischer Müdigkeit auftreten, darunter Veränderungen in den Energieproduktionswegen, der Redoxreaktion der Zellen, der Entzündungsreaktion, der mitochondrialen Fehlfunktion, der reduzierten AMPK-Aktivierung (und der damit verbundenen Glukoseaufnahme in Gewebe) und des reduzierten Vitamin-D-Spiegels bei älteren Probanden [5]. Im Gegensatz zur physiologischen Müdigkeit werden die Stoffwechselveränderungen bei pathologischer Müdigkeit durch Ruhe nicht rückgängig gemacht, und die Müdigkeit kann beispielsweise lange nach der Überwindung des Virus, der Abwehr der bakteriellen Invasion oder der Reparatur des geschädigten Gewebes anhalten [6].

Spezifische Beispiele hierfür sind die Erkrankung Myalgische Enzephalomyelitis/Chronisches Fatigue-Syndrom (ME/CFS) und „Long COVID“. Es gibt viele Stoffwechselveränderungen, die ME/CFS und Long COVID miteinander verbinden [7] und tatsächlich kann eine COVID-Infektion zu einer ME/CFS-Diagnose führen [8].

Physiologische Muskelermüdung wird durch Ruhe leicht geheilt, wodurch die Nährstoffe von den Muskeln aufgenommen und Abfallprodukte wie Laktat durch normale Zellprozesse entfernt werden können. Im Gegensatz dazu, bei pathologischer Müdigkeit aufgrund von Schäden, sei es durch virale oder bakterielle Infektion, Trauma, Krankheit oder andere zelluläre Angriffe, setzen sich die zellulären Stoffwechselveränderungen nicht immer zurück, nachdem sie Energie für die Abwehr/Reparatur des Körpers bereitgestellt haben [6]. Das Versagen des Stoffwechsels, sich in einen normalen Zustand zurückzusetzen, führt zu anhaltender geistiger und körperlicher Müdigkeit, die jahrelang anhalten kann, selbst nachdem die ursprüngliche Schädigung des Körpers behoben ist.

Stoffwechselveränderungen bei ME/CFS

Verschiedene Stoffwechselmechanismen werden durch die Schädigung des Körpers in Gang gesetzt, und diese anhaltenden Stoffwechselveränderungen können zu anhaltender Müdigkeit führen, wenn sie nicht in den ursprünglichen normalen Stoffwechselzustand zurückprogrammiert werden. Naviaux et al. vermuten, dass diese Veränderungen charakteristisch für den „Dauerzustand“ aufgrund der „Zellgefahrreaktion“ sind [5]. Eine solche Stoffwechselveränderung ist der Anstieg der Glykolyse im Zytoplasma der Zelle. Diese Stoffwechselverschiebung wurde erstmals in den 1930er Jahren von Otto Warburg beschrieben und als „Warburg-Effekt“ bezeichnet. Warburg beschrieb die metabolische Energieverschiebung im Zusammenhang mit Krebszellen, und tatsächlich zeigen fast alle Krebserkrankungen diese Veränderung im Energiestoffwechsel. Otto Warburg glaubte, dass die Zelle, sobald sie zu dieser anderen Energieproduktionsmethode übergegangen war, nicht mehr in eine normale Zelle zurückkehren konnte. Dieser Energiepfadwechsel kann zu pathologischer Müdigkeit führen [9].

Der Warburg-Effekt ist nicht nur in Krebszellen vorhanden, sondern wird auch in adaptiven Immunzellen myeloischer und lymphoider Abstammung beobachtet, gekennzeichnet durch eine Verschiebung zu aerobem Glykolyse [10]. Der Warburg-Effekt ist bei der Replikation von Viren wie MERS-CoV und SARS-CoV-2 vorhanden [11]. Klinische Arbeiten an ME/CFS-Patienten zeigen diese Veränderung zum Warburg-Effekt-Stoffwechsel, wodurch der größte Teil der Energiewährung, ATP, aus nicht-mitochondrialen Quellen erzeugt wird [12].

Eine weitere Stoffwechselveränderung, die bei müden Patienten beobachtet wird, ist die Abnahme des NAD+/NADH-Verhältnisses im Zytoplasma [7]. NAD+-Spiegel in der Zelle fungieren als Signalmolekül, um bestimmte Stoffwechselzustände anzutreiben. Beim Menschen sinken die NAD+-Spiegel bei Muskelbeanspruchung. Als Beispiel dafür fanden Graham et al. (1978), dass die Muskel-NAD+-Spiegel bei Belastung mit 65 % und 100 % der maximalen Sauerstoffaufnahme (V̇o2 max) abnehmen, und obwohl ein erhöhter Muskelwassergehalt etwa 73 % dieser Abnahme ausmachte, waren die NAD+-Spiegel immer noch reduziert, wenn sie auf Trockengewichtsbasis bewertet wurden [13]. Auch die NADH-Spiegel steigen an [14], was das NAD+/NADH-Verhältnis weiter senkt. Im Gegensatz zu normalen Patienten berechneten Sweetman et al. (2020), dass die NADH-Spiegel in peripheren mononukleären Blutzellen bei Patienten mit ME/CFS höher sind [15].

Eine weitere Stoffwechselveränderung, die als Reaktion auf zellulären Stress/Schädigung stattfindet, ist die Translokation des Proteinkomplexes NF-kB aus dem Zytoplasma in den Kern. Obwohl diese Reaktion für unsere Gesundheit entscheidend ist, schaltet sich die Reaktion bei einigen Personen nicht ab, wie bei COVID-19-Patienten mit Long-Haul-Symptomen, und die Energie der Zelle ist kontinuierlich in die Immunantwort eingebunden [16]. Diese Entzündungswegveränderung zu einem chronischen Zustand kann zu anhaltender Müdigkeit führen und ist bei Krankheiten zu beobachten, die Müdigkeit als gemeinsamen Bestimmungsfaktor aufweisen [17,18,19].

Mitochondrien sind Organellen, die die meiste Energie während der normalen Zellfunktion produzieren. Ein erhöhter Energiebedarf zur Bekämpfung von Infektionen und zur Reparatur von Geweben kann die Produktion von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) in den Mitochondrien erhöhen und die Mitochondrienfunktion schädigen. Eine mitochondriale Fehlfunktion ist bei ME/CFS-Patienten involviert [20].

Eine weitere metabolische Veränderung, die als Reaktion auf zellulären Stress/Schäden auftritt, ist eine reduzierte Aktivierung des AMPK-Proteins und eine daraus resultierende Reduktion der Glukoseaufnahme durch Gewebe. Dies ist direkt in Zellen von ME/CFS-Patienten zu beobachten [21]. Eine Reduzierung des für die Zellfunktion verfügbaren Glukose-Brennstoffs kann eine direkte Ursache für Müdigkeit sein.

Fisicaro et al. stellen fest, dass ME/CFS-Patienten und Long-COVID-Patienten neuropathophysiologische Veränderungen aufweisen, die die Produktion schädlicher reaktiver Sauerstoffspezies verstärken, wahrscheinlich aufgrund der Wirtsreaktion auf die ursprüngliche Infektion [22] (Tabelle 1).

Tabelle 1 Metabolische Veränderungen, die die Müdigkeit bei ME/CFS-Patienten beeinflussen können
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Diese sechs Stoffwechselveränderungen, die bei ME/CFS-Patienten beobachtet werden, unterscheiden sich von denen, die bei normalen Kontrollpersonen mit physiologischer Müdigkeit zu sehen sind.

Eine Methode zur Verringerung der Müdigkeit könnte darin bestehen, diese zellulären dysfunktionalen metabolischen Veränderungen anzugehen und sie wieder einer normalen Funktion zuzuführen. Oxalacetat, ein menschlicher Energiestoffwechsel, hat gezeigt, dass es die Muskelausdauer erhöht und die Muskelermüdung in normalen Zellen reduziert, bei denen die Ermüdung durch Muskelüberbeanspruchung mittels elektrischem Strom, der auf den Muskel angewendet wurde, stimuliert wurde [23]. Interessanterweise zeigen Metabolomik-Studien bei ME/CFS-Patienten im Vergleich zu normalen Kontrollpersonen, dass die Oxalacetat-Spiegel im Plasma von ME/CFS-Patienten signifikant reduziert sind [24]. Diese Studie wurde auf Patienten mit Post-COVID-Müdigkeit ausgedehnt, aufgrund der Ähnlichkeit zwischen ME/CFS und Long COVID.

Begründung dieser Studie

Diese Studie wurde durchgeführt, da ein medizinischer Bedarf für die Behandlung pathologischer Müdigkeit bei ME/CFS und Long-COVID besteht.

Ziel dieser Studie

Um festzustellen, ob wasserfreies Enol-Oxalacetat (AEO) körperliche und geistige Müdigkeit bei ME/CFS- und Long-COVID-Patienten reduzieren kann.

Experimentelle Hypothese dieser Studie

AEO hat gezeigt, dass es viele der metabolischen Unregelmäßigkeiten, die auch bei ME/CFS- und Long-COVID-Patienten beobachtet werden, modifiziert und im Blutserum von ME/CFS-Patienten defizitär ist. Die Normalisierung des Stoffwechsels mit oralem AEO kann die Müdigkeit in dieser Patientengruppe umkehren.

Methoden

ME/CFS-Patienten, die die Fukuda-Definition erfüllten [25], sich bereit erklärten, einen 6-wöchigen Kurs mit wasserfreiem Enol-Oxalacetat zu absolvieren und drei online validierte Müdigkeitsumfragen auszufüllen, wurden aus der bestehenden Patientenbasis der Autoren ausgewählt und zur Teilnahme an dieser Studie eingeladen. Long-COVID-Patienten, die mindestens 6 Monate lang an Müdigkeit litten und zuvor keine Müdigkeit hatten, wurden über soziale Medien rekrutiert. Die Patienten absolvierten diese Studie zu Hause.

Patienten füllten zunächst online validierte Müdigkeitsumfragen aus, darunter den Chalder Fatigue Questionnaire [26], den Fatigue Severity Score [27] und die PROMIS Short Form Fatigue 7A Umfrage [28]. Die Müdigkeitsumfragen wurden nach 2 Wochen und nach 6 Wochen für jede Gruppe wiederholt. Jegliche unerwünschte Ereignisse wurden erfasst. Die Ergebnisse der Müdigkeitsumfragen wurden anschließend auf statistische Signifikanz analysiert. Da es sich um eine „Proof of Concept“-Studie handelte, umfassten die Stichprobengruppen ungefähr 23 Teilnehmer.

Nach der Erfassung der Ausgangswerte für Müdigkeit mittels Online-Fragebögen wurden die Teilnehmer 6 Wochen lang mit 500 mg wasserfreiem Enol-Oxalacetat (AEO)-Kapseln zweimal täglich (BID) ergänzt. Nach Überprüfung potenzieller Nebenwirkungen, die die Sicherheit belegten, wurde die Dosis in der nächsten Patientengruppe auf 1000 mg AEO BID für 6 Wochen erhöht. Schließlich, nach Sicherheitsprüfung der Dosis von 1000 mg AEO BID, wurde die Dosierung der nächsten Patientengruppe auf 1000 mg dreimal täglich (TID) erhöht. Es wurden keine Anreize gewährt.

In dieser einfachen Studie wurde keine Schichtung der Gruppen verwendet. Es wurde eine Dosissteigerung angewandt, wobei neue Rekruten der Studie in die aktuelle oder nächsthöhere Dosierungsgruppe eingeordnet wurden. Es gab keine Verblindung in dieser Studie. Die kleinste Einheit, die zur Bewertung der Interventionswirkungen analysiert wird, ist eine Gruppe von 21 Patienten.

Die Fatigue-Scores wurden als Mittelwerte und Standardabweichungen zusammengefasst, Standardfehler und Konfidenzintervalle wurden berechnet. Veränderungen wurden auch als Effektstärken zusammengefasst, normiert auf eine Skala von 0–100 %, wobei 100 % die höchste Müdigkeitsmenge ist, die mit dem Erhebungsinstrument gemessen werden kann. Die Signifikanz wurde aus den T-Test-Werten des Studenten in Excel durch Vergleich mit dem Ausgangswert berechnet. Die klinische Signifikanz wurde durch Reduktionen auf vier oder weniger im Chalder-Fatigue-Score unter Verwendung einer bimodalen Bewertung und durch insgesamt signifikante Reduktionen der Fatigue in allen Tests gemessen.

Es wurde ein Vergleich mit einer historischen Placebo-Gruppe durchgeführt, die ebenfalls den Chalder Fatigue Score verwendete und ein orales Placebo einnahm. Wearden et al. verwendeten eine orale Kapsel in einer randomisierten placebokontrollierten Studie. 34 Patienten erhielten Placebo, 5 schieden aus der Studie aus. Nur zwei Patienten (5,9 %) der Patienten, die nicht ausschieden, zeigten eine klinische Verbesserung auf dem Chalder Fatigue Questionnaire [29].

Während der Autor Dr. Kaufman aufgrund seiner Spezialpraxis Zugang zu vielen ME/CFS-Patienten hatte und die Rekrutierung für den ME/CFS-Teil der klinischen Studie schnell abschließen konnte, waren Long-COVID-Patienten nicht Teil seiner Praxis. Teilnehmer für die Long-COVID-Studie wurden über Facebook-Werbung rekrutiert, nachdem sie die Rekrutierungskriterien erfüllt hatten, zu denen die Verifizierung der ursprünglichen COVID-Infektion, die Verifizierung der Remission der COVID-Infektion, keine historische Müdigkeit vor der COVID-Infektion und anhaltende Müdigkeit für mindestens 6 Monate nach der COVID-Infektion gehörten.

Alle Patienten dieser Studie gaben ihre schriftliche Zustimmung zu den Informed-Consent-Dokumenten und dazu, dass diese anfängliche „Proof of Concept“-Studie unverblindet war.

Ergebnisse

Der Teilnehmerfluss für diese Studie ist im beigefügten Diagramm dargestellt. Die Rekrutierung begann im März 2021 und dauerte bis Februar 2022.

Abbildung b

Die klinische Studie ist eine offene, dosissteigernde „Proof of Concept“-Studie zur Anwendung von wasserfreiem Enol-Oxalacetat bei der Behandlung von Müdigkeit. Sie wurde ursprünglich mit ME/CFS-Patienten konzipiert und dann aufgrund der Ähnlichkeiten der beiden Erkrankungen auf Arme von Long-COVID-Patienten erweitert.

Die Ausgangsmüdigkeit vor der Behandlung wurde mit dem Chalder Fatigue Scale, dem Fatigue Severity Scale und dem PROMIS–Fatigue-Short Form 7a erfasst. Die Scores wurden als Mittelwert und Standardabweichungen zusammengefasst, Standardfehler und Konfidenzintervalle wurden berechnet. Veränderungen werden auch als Effektstärken zusammengefasst, normalisiert auf eine Skala von 0–100 %, wobei 100 % die höchste Müdigkeitsmenge ist, die mit dem Erhebungsinstrument gemessen werden kann. Die Dosisbestimmung wurde mit der ersten Patientengruppe durchgeführt, die 500 mg wasserfreies Enol-Oxalacetat BID erhielt, die zweite Gruppe erhielt 1000 mg wasserfreies Enol-Oxalacetat BID und die dritte Gruppe von ME/CFS-Patienten erhielt 1000 mg wasserfreies Enol-Oxalacetat TID. Die Long-COVID-Patienten erhielten 500 mg wasserfreies Enol-Oxalacetat BID und dann 1000 mg wasserfreies Enol-Oxalacetat BID.

Ein historischer Placebo-Effekt bei ME/CFS-Patienten wurde als Vergleichswert zu den in diesen Studien erhobenen Daten herangezogen. Die historischen Placebo-Daten zeigten eine Verbesserung des Chalder Fatigue Scores (Likert-Bewertung) um 5,9 % gegenüber dem Ausgangswert mit einem oralen Placebo über einen Zeitraum von 26 Wochen. Es ist zu beachten, dass laut einer Metaanalyse von ME/CFS-Behandlungsstudien der Placebo-Effekt bei ME/CFS-Patienten gering ist [29].

Ursprünglich wurden insgesamt 76 Männer und Frauen im Alter von 18 bis 72 Jahren mit ME/CFS für die klinische Studie ausgewählt. Weitere 43 Patienten mit Long-COVID wurden als zusätzliche Arme der Studie hinzugefügt. Da Frauen viel häufiger an ME/CFS erkranken, sind die meisten ME/CFS-Patienten Frauen (73,7 %). Die durchschnittliche Dauer der ME/CFS-Erkrankung bei Patienten beträgt 8,9 Jahre und die mittleren Ausgangswerte für Müdigkeit liegen zwischen 76 und 92 % der maximal messbaren Müdigkeit für die Gruppe (Chalder Fatigue Scale, Likert-Bewertung). Die Chalder Fatigue Scale wird häufig zur Messung von ME/CFS-Müdigkeit verwendet. Sie kann nach der „Likert“-Methode bewertet werden, wobei ein Punktbereich von 0–4 Punkten pro Frage vergeben wird, oder sie kann „bimodal“ bewertet werden, wobei „0“ für normale Müdigkeitswerte und „1“ für hohe Müdigkeitswerte vergeben wird. Nach 6 Wochen Behandlung mit 500 mg wasserfreiem Enol-Oxalacetat reduzierten 5 von 23 Patienten (21,7 %) ihre messbare Müdigkeit auf einen Wert von 4 oder weniger (bimodale Bewertung), was eine Rückkehr von ME/CFS-Müdigkeitswerten zu „normalen Müdigkeits“-Werten anzeigt. Da die durchschnittliche Dauer der ME/CFS-Erkrankung in dieser Gruppe über 6 Jahre betrug, ist es sehr vielversprechend, dass über 23 % der Teilnehmer innerhalb von 6 Wochen Behandlung wieder normale Müdigkeitswerte erreichten. In der 1000 mg AEO BID Behandlungsgruppe sahen 8 von 29 Patienten (27,6 %) ihre Müdigkeit auf 4 oder weniger auf der bimodalen Chalder-Müdigkeitsskala sinken. Bei Erhöhung der Dosierung auf 1000 mg TID sank bei 8 von 24 Patienten (33,3 %) der Müdigkeitswert auf 4 oder weniger, was eine konsistente Dosis-Wirkungs-Beziehung der Oxalacetat-Supplementierung gegenüber einem Rückgang der klinisch relevanten Müdigkeit zeigt. Die Reduzierung der Müdigkeit wurde auch mit zunehmender Behandlungsdauer beobachtet, wobei sich die Werte nach 6 Wochen gegenüber 2 Wochen verbesserten.

Mithilfe der Likert-Skala des Chalder-Müdigkeitsskala zeigten die Long-COVID-500-mg-BID-Gruppe eine hochsignifikante Reduzierung des Müdigkeitsgrades gegenüber ihren Ausgangswerten um 22,5 % in 6 Wochen. Der Schweregrad-Score war hochsignifikant um 11,7 % gegenüber dem Ausgangswert reduziert, und die PROMIS-Müdigkeit-Kurzform 7A zeigte eine nicht-signifikante Reduzierung der Müdigkeit um 5,9 % gegenüber dem Ausgangswert.

Die Long-COVID-1000-mg-BID-Gruppe erhöhte die Wirksamkeit der Behandlung weiter, mit hochsignifikant reduzierten Müdigkeitsniveaus um 27,9 % gegenüber dem Ausgangswert nach 6 Wochen. Der Schweregrad-Score zeigte eine nicht-signifikante Reduktion von 2,9 %, und der PROMIS-Müdigkeit-7a-Score wurde innerhalb von 6 Wochen hochsignifikant um 10,0 % reduziert.

Im Vergleich mit historischem Placebo [29] zeigten 75,0 % der ME/CFS-Teilnehmer (57/76) eine Verbesserung der Fatigue, die über dem Placeboeffekt liegt. 62,8 % (27/43) der Long-COVID-Patienten zeigten eine Verbesserung gegenüber dem historischen Placebo.

Nicht nur die körperliche, sondern auch die mentale Fatigue wurde sowohl bei ME/CFS-Patienten als auch bei Post-COVID-Fatigue-Patienten hochsignifikant verbessert. Zu diesem Zeitpunkt wurden keine weiteren Analysen durchgeführt (Tabellen 2, 3).

Tabelle 2 Klinische Relevanz von ME/CFS und Long-COVID mit AEO
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Tabelle 3 Verbesserung der körperlichen und mentalen Fatigue bei ME/CFS und Long-COVID
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Nebenwirkungen

In der Studie wurden keine schwerwiegenden Nebenwirkungen festgestellt. Nicht schwerwiegende Nebenwirkungen waren Dyspepsie (2/23 in der 500 mg BID-Gruppe und 2/24 in der 1000 mg BID-Gruppe) und Insomnie (1/26 in der 500 mg BID-Gruppe) bei ME/CFS-Patienten. Bei Long-COVID-Fatigue-Patienten wurden keine schwerwiegenden Nebenwirkungen beobachtet. Nicht schwerwiegende Nebenwirkungen waren Magenverstimmungen, Kopfschmerzen und Verstopfung bei 4/43 Patienten.

Diskussion

Die Ergebnisse dokumentieren hochsignifikante Verbesserungen der Fatigue um 21,7–33,3 % gegenüber dem Ausgangswert bei der zusätzlichen Gabe von 500 und 1000 mg wasserfreiem Enol-Oxalacetat zweimal täglich (BID) und dreimal täglich (TID) bei ME/CFS-Patienten innerhalb von 6 Wochen. Bei Post-COVID-Fatigue-Patienten wurden Verbesserungen von bis zu 46,8 % gegenüber dem Ausgangswert festgestellt (Chalder Fatigue Bimodal Score). Die Verbesserung bei der höheren Dosis von 1000 mg BID bei Long-COVID-Patienten war geringer, da 9 von 22 die Studie abbrachen und die vorherigen Daten fortgeschrieben wurden. Ohne die Hinzunahme der abgebrochenen Scores sank der Chalder Fatigue (Likert Scoring) um 47,5 %. Die hohe Abbruchrate war wahrscheinlich auf die Rekrutierung des COVID-Teils der Studie über soziale Medien, keine Bonuszahlung für die Bindung und die tägliche Einnahme von vier Kapseln zurückzuführen.

Wir gehen davon aus, dass die Verbesserungen der Fatigue auf die Normalisierung dysfunktionaler Stoffwechselwege zurückzuführen sein könnten. Im Folgenden erörtern wir mehrere Wirkungen von Oxalacetat auf Stoffwechselwege, die in Human- und Tierstudien identifiziert wurden, und warum die Wiederherstellung von Oxalacetat mit einem medizinischen Lebensmittel zur Linderung von Fatigue beitragen kann.

Abnormale Energieproduktion durch erhöhte Glykolyse im „Warburg-Effekt“

Zellen von Personen mit ME/CFS zeigen eine abnormale Energieproduktion, wobei mehr Energie im Zytoplasma durch erhöhte Glykolyse und Fermentation produziert wird [12]. Oxalacetat hat gezeigt, dass es diesen Trend in menschlichen Krebszellen umkehrt und sowohl die Glykolyse als auch die Bildung von Laktat reduziert [30]. Der „Warburg-Effekt“ bezeichnet eine Form des modifizierten Zellstoffwechsels, bei dem Pyruvat in spezialisierter Fermentation im Zytoplasma zu Laktat umgewandelt wird, anstatt den aeroben Atmungsweg zu nutzen, der Pyruvat in den Mitochondrien verbrennt, wie es die meisten Zellen im Körper unter nicht-pathologischen Bedingungen tun. Bei Patienten mit chronischem Fatigue-Syndrom wurde gezeigt, dass dieser alternative Energieweg aktiviert wurde, wodurch die Menge an Energie erhöht wird, die durch Glykolyse im Zytosol produziert wird und nach dem pathologischen Ereignis weiterhin besteht [12, 31].

Zellen von Patienten mit Fatigue zeigen signifikant niedrigere NAD+/NADH-Verhältnisspiegel

Oxalacetat erhöht das NAD+/NADH-Verhältnis in Tiermodellen [32, 33], was dieses Verhältnis bei ME/CFS-Patienten in Richtung Normalisierung verschieben würde. Wenn Oxalacetat in die Zelle gelangt, kann es im Zytoplasma über das ubiquitäre Enzym Malatdehydrogenase mit dem Metaboliten „Malat“ reagieren. Als Teil dieser Reaktion wird NADH in NAD+ umgewandelt, wodurch das NAD+/NADH-Verhältnis erhöht wird. Krebs maß die Änderung des NAD+/NADH-Verhältnisses mit zusätzlichem Oxalacetat als 900 %igen Anstieg innerhalb von 2 Minuten [34].

NF-kB-Entzündungsreduktion

Zellen von Personen mit ME/CFS zeigen eine erhöhte Aktivierung von NF-kB, was zu anhaltend erhöhten Konzentrationen von entzündlichen Proteinen führt [19]. Diese Veränderung des Entzündungsweges kann zu anhaltender Fatigue führen und wird bei Krankheiten beobachtet, bei denen Fatigue ein häufiger Bestimmungsfaktor ist [17,18,19]. Oxalacetat hat gezeigt, dass es die Aktivierung von NF-kB in Tiermodellen um bis zu 70 % reduziert [32]. Die Reduzierung der NF-kB-Überaktivierung kann zu einer signifikanten Verringerung chronischer Entzündungen und Fatigue führen.

Mitochondriale Schäden sind bei Patienten mit Fatigue weit verbreitet [35]

In normalen Zellen sind die Mitochondrien die „Kraftwerke“ der Zellen. Oxalacetat reguliert PGC-1alpha hoch, was wiederum die mitochondriale Biogenese aktiviert und zu einer erhöhten mitochondrialen Dichte führt [36]. Mehr Kraftwerke zum Verbrennen von Glukose und zum Ersetzen defekter Mitochondrien können ein wichtiger Faktor bei der Reduzierung von Müdigkeit sein.

AMPK-Aktivierungsreduktion

Zellen von Personen mit schwächender Fatigue zeigen eine beeinträchtigte AMPK-Aktivierung und eine beeinträchtigte Stimulation der Glukoseaufnahme [21, 37]. AMPK ist ein energieerkennendes Protein, das bei Energiemangel in normalen Zellen aktiviert wird. Eine fehlende Aktivierung von AMPK führt zu einer Verringerung der Glukoseaufnahme durch Gewebe. Der verringerte Brennstoff, der der Zelle zur Verfügung steht, kann eine direkte Ursache für Fatigue sein. Oxalacetat hat gezeigt, dass es die Glukoseaufnahme in Studien mit Diabetikern und Alzheimer-Patienten erhöht [38, 39] und somit einen Mechanismus zur Erhöhung der für zelluläre Funktionen verfügbaren Brennstoffmenge bietet.

ROS-Reduktion

Oxalacetat ist ein starkes Antioxidans, das sowohl Thiobarbitursäure als auch Wasserstoffperoxid im Gehirn reduziert [40, 41]. Oxalacetat schützt auch die mitochondriale DNA vor Schäden durch Substanzen wie Kaininsäure [42].

Diese sechs metabolischen Veränderungen bei ME/CFS- und anderen Fatigue-Patienten könnten die treibende Kraft der Fatigue sein. Die Normalisierung dieser metabolischen Veränderungen durch Oxalacetat könnte einen Zustand ohne Fatigue wiederherstellen.

Diese „Proof of Concept“-Studie hatte mehrere Einschränkungen. Die Studie war nicht verblindet, da sie ursprünglich als „Fallstudien“ mit der ME/CFS-Patientengruppe des Autors Dr. Kaufman begann. Positive Ergebnisse führten zu einer größeren Patientenbeteiligung und einer formellen Anerkennung als klinische Studie unter IRB-Aufsicht. Da es keine Placebo-Gruppe (nur historisches Placebo) gab, erfolgte keine Randomisierung in eine separate Gruppe. Facebook-Werbung identifizierte viele potenzielle Long-Haul-Kandidaten für diese Studie, aber da diese Patienten keine Vergütung erhielten und keine fortlaufende Beziehung zu einem der Autoren dieser Studie hatten, waren die Abbruchraten in den Long-COVID-Gruppen höher als in den ME/CFS-Gruppen. Dies ist eine kleine Proof of Concept-Studie, und obwohl eine sehr hohe Signifikanz für die Reduzierung der Fatigue festgestellt wurde, sollten die klinischen Untersuchungen fortgesetzt werden.

Fazit

Diese kleine, nicht-randomisierte, offene, dosissteigernde „Proof-of-Concept“-klinische Studie führte zu beeindruckenden, hoch signifikanten Verbesserungen der Fatigue sowohl bei ME/CFS-Patienten als auch bei Long-COVID-Patienten. Die klinische Wirksamkeit wurde anhand der Abnahme des bimodalen Chalder-Fatigue-Scores von über 4 auf 4 oder darunter gemessen. Bis zu 33 % der Patienten mit ME/CFS und bis zu 46,8 % der Long-COVID-Fatigue-Patienten erreichten nach 6 Wochen eine klinische Wirksamkeit gegen Fatigue mit oraler wasserfreier Enol-Oxalacetat-Behandlung. Dies ist ein guter Vergleich zu historischen Placebo-Ergebnissen, bei denen 5,9 % der ME/CFS-Patienten eine klinische Verbesserung erzielten. Sowohl die körperliche als auch die geistige Fatigue wurden sowohl bei ME/CFS- als auch bei Long-COVID-Fatigue-Patienten signifikant verbessert. Eine tägliche Dosis von 1000–3000 mg wasserfreiem Enol-Oxalacetat war in dieser Population für die Dauer der Studie sowohl sicher als auch gut verträglich. Diese Proof-of-Concept-Studie unterstützt die weitere Entwicklung von wasserfreiem Enol-Oxalacetat zur Behandlung von ME/CFS-Patienten und Long-COVID-Fatigue-Patienten mit längeren randomisierten, placebokontrollierten Studien. Potenzielle klinische Anwendungen mit wasserfreiem Enol-Oxalacetat, derzeit ein kommerzielles Nahrungsergänzungsmittel, könnten dazu beitragen, die Fatigue bei ME/CFS- und Long-COVID-Patienten zu reduzieren.

Verfügbarkeit von Daten und Materialien

Die während der aktuellen Studie verwendeten und/oder analysierten Datensätze sind auf begründete Anfrage beim entsprechenden Autor erhältlich.

Änderungsverlauf

  • 03. Oktober 2023

    Anmerkung der Redaktion: Die Leser werden darauf hingewiesen, dass Bedenken hinsichtlich der Methodik und Berichterstattung dieser klinischen Studie sowie einer unvollständigen Offenlegung von Interessenkonflikten geäußert wurden, die derzeit vom Chefredakteur untersucht werden. Weitere redaktionelle Maßnahmen werden gegebenenfalls ergriffen, sobald die Untersuchung der Bedenken abgeschlossen ist und alle Parteien die Möglichkeit hatten, umfassend Stellung zu nehmen.

Abkürzungen

AEO:

Wasserfreies Enol-Oxalacetat

AMPK:

AMP-aktivierte Proteinkinase

BID:

Zweimal tägliche Dosierung

COVID:

Erkrankung, die durch ein Coronavirus namens SARS-CoV-2 verursacht wird

ME/CFS:

Myalgische Enzephalomyelitis/Chronisches Erschöpfungssyndrom

NF-kB:

Nukleärer Faktor Kappa B

NAD+ und NADH:

Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid

PGC-1alpha:

Peroxisom-Proliferator-aktivierter Rezeptor-gamma-Coaktivator-1-alpha

ROS:

Reaktive Sauerstoffspezies

TID:

Dreimal tägliche Dosierung

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Danksagungen

Die Autoren danken dem Center for Complex Disease für den Zugang zu ME/CFS-Patienten.

Förderung

Diese Studie wird von Terra Biological LLC finanziert.

Autoreninformationen

Autoren und Zugehörigkeiten

  1. Terra Biological LLC, 3830 Valley Centre Drive, Ste 705 PMB 561, San Diego, CA, USA

    Alan Cash

  2. Center for Complex Diseases, Seattle, WA, USA

    David Lyons Kaufman

Beiträge

DC stellte die ME/CFS-Patienten aus seiner Praxis zur Verfügung und führte Patientenbeurteilungen durch. AC analysierte und interpretierte die Patientendaten bezüglich der Patientenbefragungen. Die Autoren trugen gleichermaßen zur Durchführung dieser Studie bei. Alle Autoren haben das endgültige Manuskript gelesen und genehmigt.

Korrespondierender Autor

Korrespondenz an Alan Cash.

Erklärung zur Ethik

Ethik-Genehmigung und Zustimmung zur Teilnahme

Die Post-COVID-Fatigue-Studie und die ME/CFS-Studie wurden beide vom Institute of Regenerative and Cellular Medicine, einem Institutional Review Board, geprüft und genehmigt. IRCM-2020–263, IRCM-2020.

Zustimmung zur Veröffentlichung

Nicht zutreffend.

Interessenkonflikte

Autor David Kaufman hat keine Interessenkonflikte. Autor Alan Cash ist ein leitender Angestellter eines Pharmaunternehmens, das die Finanzierung für diese klinische Studie bereitgestellt hat. Die Finanzierung erfolgte durch Terra Biological LLC.

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